咸丰帝去世之前，既怕八大臣会谋权篡位，又怕慈禧擅权专政。于是，他一方面安排八大臣“赞襄”政务，另一方面又通过控制在两太后手中的“朱批”御玺来牵制八大臣。据说咸丰还在世的时候，就发现慈禧为人心狠手辣，害怕她将来母以子贵，会擅权专政。八大臣之首的肃顺也曾极力劝咸丰效仿汉武帝杀钩弋夫人的故事除掉那拉氏，以防止后宫擅政。但咸丰念于感情，不忍下手。所以，咸丰崩俎之后，慈禧太后对于辅政的八大臣极为不满。为了能够独揽大权，慈禧太后联合咸丰帝的弟弟恭亲王奕开始密谋一场宫廷的政变。按照祖制，咸丰帝死后，应该由咸丰帝的亲弟弟恭亲王奕辅政，但是由于咸丰帝对他心存猜忌，奕被排除在辅政大臣之外，因此他对八大臣辅政也极为不满。慈禧太后秘派自己的心腹太监安得海进京召恭亲王奕借口奔丧前来承德商量。同奕商量好之后，一场暗藏杀机的宫廷政变就悄悄的展开了。
八大臣理政后不久，御史董元醇忽然上折，要求请两宫皇太后垂帘训政。遭到肃顺等人的责斥。慈禧太后便借着八大臣要求处置董元醇的机会，到东太后慈安那里说怡亲王等人独断独行，批谕一切，似乎要发动政，谋夺帝位。我们姐妹也应该加紧采取措施，争取自己垂帘听政。慈安太后本无意于垂帘，但被慈禧这么一说，以为真的是事态紧急，便同意拟了除掉八大臣的懿旨。慈禧得到懿旨之后，便联合在北京的奕。在回京的途中，逮捕了八大臣。宣布由自己和慈安太后亲自垂帘听政，并改年号为“同治”。慈禧虽然是皇帝的生母，但由于慈安曾经是正宫皇后，所以地位在慈禧太后之上。虽然，慈安太后生性平和，很少干涉政事，朝政大权实际上操纵在慈禧的手中，但这种地位的差别还是为她日后的命运埋下了一丝隐患。
1881年4月8日，一向身体很好的慈安太后突然暴毙宫中，当时年仅四十五岁。由于慈安太后死的很急，死前没有丝毫征兆。宫廷的正史上对于慈安太后的死因又少有记载。因此，慈安太后死后不久，世人便开始议论纷纷。传出了有关慈安太后死因的多种说法。
一种说法，说慈安太后是因为和慈禧赌气自杀而死。据《清稗类钞》记载，祺祥政变之后，慈安与慈禧共同垂帘听政，执掌朝廷的大权。慈安因为天性平和，不喜欢多问政事，所以朝政实际上是处于慈禧太后一人的控制之下。但有一次，慈禧太后突然得了重病，不能处理政事。慈安太后便代替慈禧独自处理了一段朝政。但权力欲极强的慈禧太后，以为慈安太后这是要夺取自己手中的权力。便说慈安“诬以贿卖嘱托，干预朝政，语颇激”，致使慈安气愤异常，恼恨之下，“吞鼻烟壶自尽”。
还有一种说法是，慈禧毒杀慈安说。这一说法有三个版本。一说见于恽毓鼎的《崇陵传信录》。说咸丰帝在热河驾崩之前，心知慈禧为人奸险，害怕她日后仗子为恶。便密书一道谕旨留给皇后。说:“咨孝贞太后:懿贵妃援母以子贵之义，不得不尊为太后;然其人绝非可倚信者，即不有事，汝亦当专决。彼果安分无过，当始终曲予恩礼;若其失行彰著，汝可召集廷臣，将朕此旨宣示，立即诛死，以杜后患。钦此。”慈安同慈禧垂帘听政之后，相处得还可以。到了1881年的一天，慈安太后突然对慈禧提起咸丰末年的旧事，慈安对慈禧提起自己还秘藏着咸丰密诏之事。慈禧看后大惊，当即怂恿宅心仁厚的慈安将遗诏烧了。此后不久的一天，慈安正在荷塘边看金鱼，突然，慈禧身边的太监李莲英送来一盒点心。并说:“这种点心，西佛爷觉得好吃，不肯独用，送一点给东佛爷尝尝。”慈安听了很高兴，当即尝了一块。谁知这天夜里慈安便暴病身亡了。这离慈安接见军机大臣才不过几个钟头的时间。更为奇怪的是慈安太后死后，并没有按照制度，先召军机大臣前来，再叫御医开方拿药。并由军机大臣检查方药。也没让慈安的家人进宫验视。而是暴毙之后接着就收殓入棺了。所以人们推测是慈禧在点心中下毒，毒死了慈安太后。怕别人知晓，才会这么做。
还有一种说法说，说慈安因为杀掉了慈禧的得宠太监安德海，又抓住她和戏子私通。慈禧为遮蔽事实，便下毒毒死了慈安太后。这一说法在《清宫琐闻》等野史之上记载很多。说于一次慈禧面前的得宠太监安德海出京替慈禧太后织办龙衣。因为按照清宫的成法，太监不许出京城一步，如查出便立刻就地正法。可安德海恃着慈禧太后得宠，不仅大摇大摆的出京，而且还在沿途大为招摇，骚扰百姓。山东巡抚丁宝祯听到这个消息后，慌忙奏于东太后慈安和恭亲王。慈安太后看后大惊，说“这奴才如此妄为，还当了得!应当以国法处置。”便让同治下旨斩了安德海。慈禧后后来得知了这件事情，便开始怀恨慈安。再加上光绪帝即位之后，也喜欢与慈安亲近，另慈禧更加忌恨。
慈禧太后喜欢看戏，经常召当时的一位名伶进宫演戏。时间久了慈禧便看上了他，又是还留他在宫中过夜。有一天，慈安到慈禧宫里找慈禧。忽然看到有个戏子睡在慈禧床上。慈安看后大怒，当即将这位戏子处死。并拿出先帝留下的“若慈禧仗恃生子骄纵不法，可按祖宗家法处死。”的诏书，要废掉慈禧。慈禧跪地求了很久，慈安才答应不再追究此事。但慈禧却一直忐忑不安，生怕慈安哪天会不利于自己。于是慈禧让宫婢给慈安送去点心，慈安吃过后不久便暴卒了，连太医都也没来得及叫。另外，据清代文廷式的《闻尘偶记》记载:“光绪八年的春天，琉璃厂有一位姓白的卖古董商，经李莲英介绍得幸于慈禧。当时慈禧四十六岁。白某在宫里住了一个多月以后被放出。不久，慈禧怀孕，慈安太后得知大怒，召礼部大臣，问废后之礼。谁知慈安当夜便暴死宫中，据说是慈禧听说慈安要废自己，便先下手为强，设计毒死了她。
当然，这些版本众多的说法，都是民间野史笔记的记载。据官方正史朱寿朋的《光绪朝东华录》记载，慈安实际上是病死的。在本书中载有光绪七年三月十日所发的关于慈安染病的上谕:“初九，慈躬偶尔违和，当进汤药调和，以为即可就安。不意初十病情陡重，痰壅气塞，逐至大渐，遽于戌时仙驭生遐。”同时在《翁同龢日记》中也提到慈安太后生病的事情。说她于光绪七年一月发病，病症为风痫甚重、神智不清、牙关紧闭、痰壅气闭。由此，后世的史学推测慈安太后可能是由于患了类似于现在的脑血栓一类的疾病，这一类疾病通常发病很快，在当时的医疗条件下，医生们往往看不出其中的原理，就会产生各种各样的推测。同时，这类新脑血管病发病时，有时会出现脸色发青，口吐白沫等类似于中毒的症状。这就更会引起人们的种种怀疑了。
慈安太后的死之所以会传出这么多的说法，主要是因为世人对慈禧的不满。即使慈安太后不是死的如此紧急。世人仍然会给慈禧安上其它的罪名。当然，对于慈安的死，后人已经无法知晓其中的事实，所有的说法都只是后人根据某些材料的推测而已。