孙策在建安五年四月四日去世，把孙权托付给张昭。周瑜从巴丘前来奔丧，被孙权与张昭留在曲阿，作为张昭以外的最重要的一个辅佐，名义仍是“中护军”。张昭的名义仍是“长史”。
他们二人，一文一武，等于是孙权事实上的左右二丞相，虽则孙权当时尚不是吴王，只是一个继承乃兄的“讨逆将军，领会稽太守，吴侯”。曹操不久改拜孙权为“讨虏将军”，周瑜也连带地由讨逆将军的中护军，改为讨虏将军的中护军了。
建安七年(202年)，曹操向孙权要求遣送一个儿子到许县当“任子”。
任子，是人质，这是曹操用来控制各地有力人物的方法。这些有力人物在派了儿子去许县当了人质以后，就不敢造反。一造反，曹操就会杀他们的儿子。
孙权征询张昭等人的意见。他们犹豫不决。送了“任子”，以后就得一切听从曹操摆布;不送“任子”，曹操可能派兵来打。曹操已经打垮了袁绍。没有后顾之忧。
孙权想了又想，终于带了周瑜去见母亲、孙坚的太太吴太夫人。吴太夫人很喜欢周瑜，一向把他当作儿子看待。
周瑜在吴太夫人面前，向孙权陈述意见：不可以送“任子”去。倘若送“任子”去，孙权所能得到的报酬，不过是一颗侯爷的印与十几个卫兵与随从、几辆车子、几匹马而已。并且，曹操掌握了孙权的儿子为人质以后，随时可以征召孙权本人“晋京”，也就是随时会有被囚、被杀的危险。倒不如“韬勇抗威，以待天命”。当年楚国地方不过一百里而已，尚且能抗衡周室，传国九百多年;孙权已经有了东南半壁，还怕什么?
孙权采纳了周瑜的建议，不送“任子”去许县。这等于是对曹操宣布独立，不怕曹操来讨伐。
曹操却并无立即计较之意。曹操在当时(建安七年)心里所计划的，是先把袁家的三个儿子与一个外甥，以及乌桓之类的边疆部族加以解决，然后对刘表下手;解决了刘表以后，再顺流而下，收拾这割据东南的孙家老二。
到了公元221年，刘备称帝，曹操已死。不久，刘备亲率6万人(一说只有四五万人)征讨东吴，孙权率领5万人抗敌，任陆逊为大都督。双方夷陵对峙，史称夷陵之战，陆逊坚守不出半年左右，222年6月-8月，绝地大反击，“火烧连营七百里”，刘备惨败，几乎是全军覆没，只身逃走。刘备元气大伤，无颜回蜀，不久在白帝城忧愤而死。
这一战，如同一局“掼蛋”结束，新的一轮从2开始。大患蜀方已除，孙权对魏的热情瞬间降至零度以下，直接挥挥手，说声拜拜。
孙权变脸速度太快，超出了曹丕接受能力。曹丕愤怒之下，还想再试探，要求孙权的儿子做人质。孙权对天发誓，说：一定送过去。但孩子太小，您再耐心等等。
从此再无消息。曹丕知道被耍，气得分三路大军伐吴，孙权也派出三路军抵抗，双方有得有失，谁也没有占到太大的便宜。曹丕咽不下这口气，过了两年，再次出手。他老爸对孙权都束手无策，曹丕纯粹是自取其辱。
226年，屡受打击的曹丕死了，年仅40岁。