左良玉是山东人，幼年时父母双亡，由其叔抚养带大。他身材高大魁梧，力大过人，成年后被乡亲们称为“红脸大汉”。
左良玉没有上过学，但自幼习练武艺，尤其擅长拉弓射箭，左右开弓的技艺十分娴熟。成人后，左良玉从军，到山海关外的辽东明军部队服役。
后因陕西、河南、河北一带的农民起义军风起云涌，明王朝调兵遣将镇压农民起义，左良玉被调往镇压农民运动的前线。在陕西、河北、河南三省交界处屡次交战中各有胜负，督军杨嗣昌荐左良玉有大将之才，遂拜“平贼”将军。
明崇祯九年（1636年）左良玉在玛瑙山战胜张献忠之后，声名大振，从此开始拥兵自重，蹂躏地方，朝廷无可奈何，一味姑息。
明崇祯十年（1637年）安庆告急，左良玉当时正在南阳与农民军作战，河南监军太监力促左良玉入山“围剿”农民军，左良玉拥兵不动，崇祯遂派熊文灿至安庆，请左良玉至安庆。可左良玉对熊文灿漠然置之，擅去郧县攻打张献忠。崇祯十二年（1639年）又与张献忠交锋，左良玉大败。因此，以“轻进”致败而贬三秩。
左良玉早已经成为勇于虐民、怯于大战大军阀，听说李自成有十几万人马南下，不敢同大顺军主力作战，又故伎重演，率部顺江东窜。当时南京正为假太子、“童妃”等案件闹得满城风雨，这就给左良玉提供了避战东下的借口。左良玉伪称奉先帝太子密谕前往南京救护，讨伐马士英为名，全军乘船顺江东下。
明崇祯十五年，左良玉与李自成会战于朱仙镇，左良玉大败，损失惨重，退至襄阳。开封再战，左良玉不敢前去迎战。李自成遂攻打襄阳，左良玉渐病，撤兵至武昌，左良玉向楚王要兵员、要粮饷，均没得到补给，遂掠夺武昌包括漕粮盐舶。
清顺治二年，南明弘光政权于南京成立，马士英执政，与东林党人互相倾轧，左良玉袒护东林党人，以清君侧之名向南京进军。讨伐马士英，在途中安庆病逝。