赤壁之战后，曹操回军北方并将兵锋指向关中、凉州一带，而刘备和孙权的联盟也继续发挥着作用，但是三方围绕荆州归属问题的争端并没有因此结束。特别是刘备通过武力夺得西川和汉中（郡名，今陕西汉中东）之后，已经形成横跨二州（益州和荆州一部分）的大势力，对长江下游的孙权构成极大威胁。
同时，刘备发任的荆州最高指挥官关羽对孙权出言不逊，惹得孙权震怒，发誓要夺回荆州。建安二十四年（219年），关羽发动襄樊战役，孙权抓住有利时机和曹操达成短期的军事同盟，并且起用吕蒙为大将，迅速完成对荆州刘控区的占领。孙、刘联盟破裂，刘备也因此开始准备东征，只是由于称交工作尚未完成而迟迟没有动兵。
曹魏黄初二年（221年，蜀汉章武元年），刘备在草草完成称帝、封臣等活动之后，不顾赵云、秦宓等人的劝阻，仓促下令开始东征。在部署上，刘备以白帝城（四川 奉节县东白帝山上）作为本阵，以江州（重庆市嘉陵江北岸）作为后援基地（由赵云负责），沿着长江江三峡推进，前军大约有四五万人。刘备以冯习为大督，负责前军各项工作；又令张南为先锋，辅匡、赵融、廖淳、傅彤等将领为别督，接受冯飞节制；同时命令黄权总督江北诸军防备曹魏，吴班、陈式总督水军联合东下。刘备自己则亲率中军为诸军接应。
从战略部署上看，刘备明显犯有不少低级错误。首先，沿三峡步步推进本身就不明智，因为这就等于使自己的优势兵力无法集中，反而像长蛇一样一字摆开，很容易让敌人从中路突破；其次，所指派的将领（特别是前部大督和先锋）大多属于无名之辈，不但不能起到威慑作用，反而会坚定敌方斗志；其三，将江南和江北两个战区分开，并且缺少接应，一旦某个战区失利，另一个战区就很难独自作战，甚至连回军都不可能；其四，没有营建有利的外交环境，随时可能遭到曹魏进攻，所以不但马超、魏延等名将无法调离北方防线，还必须分兵防魏。
刘备不断派人找吴军主力决战，陆逊概不理睬，仍然坚壁固守。刘备无奈，加之天气闷热，便命令军队从巫峡建营直至夷陵界首，凡五十余营、四五百里。刘备本意是通过连营来固守已经到手的高地，以便更好地应付陆逊的持久战术，设想是美妙的，但是他犯兵家之大忌而出此险着，实在是太轻敌了。此时的陆逊早就只待时机进行全面反攻了。
第三阶段（222年闰六月至阴历八月）：蜀汉军由于战线过长和沿途布防，前线军队大约只有不到4万，加上刘备连营数百里，更是分散了兵力。闰六月，陆逊用火攻展开了吴军的第一次反攻，以密集兵力消灭了蜀汉的军锋，斩杀汉军先锋张南。
随后，朱然、韩当等将领和防守夷道的吴军孙桓部相配合，对汉军进行两面夹击。朱然先切断汉军退路，刘备慌忙逃命，结果被潘璋在涿乡（夷陵以西）痛杀一阵，遭到重大损失，史称涿乡歼灭战。刘备经此一役，已经完全丧失了斗志，仓皇中率领残部向江北的黄权部靠近，并且在马鞍山（湖北宜昌西北）据守，试图抵挡吴军反攻。但吴军诸将的英勇冲锋使汉军顷刻间土崩瓦解，溃散而逃，刘备只得退缩到秭归，准备收拾残部。
然而陆逊不给刘备任何机会，乘胜追击，主力直指秭归，吴军孙桓部则插入夔道（三峡夔巫角南岸一带），切断了汉军的归路。刘备听得这些消息后，立马像前半辈子常做的那样弃军而逃，汉军遭到全歼，辎重也损失无数。吴军继续他们狂风骤雨般的攻势，一直“送”刘备到白帝城下。此时，赵云率部入援白帝城，陆逊也担心曹魏南下，所以下令撤军，夷陵之战结束。
夷陵之战最后解决了荆州归属问题，吴国占据荆州、蜀汉保有西川，两国形成了一种均势。而同时两国联盟又和大国曹魏保持了一种相对的均势，所以曹魏几十年间一直采取守势，不敢贸然兴边事，战后三方的版图也是基本稳定不变。故而可以说，夷陵之战才最终确立了赤壁之战以来的鼎足三分之局