天启七年明思宗朱由检登上帝位，次年改年号为崇桢，谥号思宗，他是明朝的最后一个皇帝，在位17年。
朱由检一登上帝位就面临着极为复杂的政治形势：农民起义，后金军队的入侵，水灾、旱灾、蝗灾等灾荒以及饥荒，大臣之间的党同伐异，吏治腐败，官吏贪污严重，内忧外患。崇桢帝朱由检并非是一个昏庸和荒淫残暴的皇帝，而是一个勤政自律、励精图治，立志有作所为的皇帝。这样一个皇帝却成为一个亡国之君，使明朝亡在了他的手上，确实是令人惋惜。
明成祖朱棣时期，1424年明朝疆域大体上是“东起朝鲜，西据吐番，南包安南，北距大碛，东西一万一千七百五十里，南北一万零九百零四里”，总共达1100万平方公里。从嘉靖朝开始，明王朝的疆域开始萎缩，在十七世纪的崇祯朝只剩下三百余万平方公里。
这里说一下崇祯朝可怕的旱灾：旱灾一旦形成，即赤地千里，寸草不生。旱灾必然引起蝗灾，灾难于是扩张到旱灾以外的地区，使千里之外的青青麦禾，数天之内就被吃个精光。给事中马懋才给朱由检上的奏章当中，说明了旱灾的可怕景象：我是陕西省安塞县人，地方官员的报告中，常说“父亲遗弃儿子，丈夫出卖妻子，或挖掘草根吞食，或挖掘白石充饥”。然而事实比所形容的更加可怕。我的家乡延安府，自去年到今年，一年没有落雨，草木枯焦。八九月间，乡民争着采食山中的蓬草，虽然勉强也算作谷物，实际上跟糠皮一样，味道苦涩，吃了仅能免死。到了十月，蓬草食尽，只有剥树皮来吃，所有树皮中唯榆树皮最为上等，但仍要混杂其他树皮同吃，也不过稍稍延缓死亡。到了年终，树皮又被吃完，只有挖掘山中的石块来吃，石块冷硬，其味腥涩，只一点点，即可吃饱。但数天之后，因不能消化，就腹部发胀，无法大便，胃部下垂而死。一些不愿吃石块而死的乡民们，只好集结起来当强盗。另一些稍有积蓄的家庭，被抢劫一空，也变成饥饿的群众。他们知道当强盗是犯法的，非死不可，但他们与其坐着等死，宁愿当强盗犯法被处死，即令当鬼，也愿当一个饱死鬼。最可怜的是，在安塞城西一带地方，每天必有一两个婴儿或幼童被遗弃在那里，哀号呼唤爸爸妈妈。在力竭肚饿时，就拣吃地上的粪便。到明天，全都饿死。更可怕的是，幼年人或独行人，一出城外，便告失踪。以后见城外的贫民用人的骨头当木柴烧，烹煮人肉，才知道失踪的人，都被饥民吃掉。可是吃人肉的人也不能维持残生，他们用不了几天，就头部肿胀，浑身燥热而死。奏章中所称的“石块”、“白石”，就是乡民们所称的“观音石”、“观音土”，产于黄河中游两岸地区，用水煮沸，可溶化为浆糊状态，吃下去可以抵制暂时的饥饿。但不久就在胃肠中凝固，还原为石块，使人坠胀而死。
熹宗死后，阉党失势，受尽压迫的文人集团，东林党人纷纷上疏弹劾，呼吁诛灭阉党。崇桢帝一上台就开始惩治魏忠贤等一批阉党并整肃朝纲。当时魏忠贤提督东厂，仍旧把持着朝政。崇桢帝下令将魏忠贤贬出北京，魏忠贤被贬的时候还带着卫兵1000人和40余辆大车，思宗知道后命将其缉拿回京，魏忠贤在旅馆中听到消息后，自缢而亡。客氏也被处死，魏客两家家属亲眷也被斩首。接着又把魏忠贤的阉党相继罢职，“五虎”、“五彪”、“十狗”等也被定罪。为东林党人平反昭雪，起用他们担任官职，使他们进入内阁，时称“东林内阁”。
在东北，努尔哈赤在万历年间经过30多年的征战统一了女真族的全部。之后正式称汗，建立大金，史称后金，定都盛京，即现在的沈阳，接着努尔哈赤便开始了对明朝的进攻。崇祯帝启用已经解职回乡的大将袁崇焕出任兵部尚书，督师蓟辽，平息后金叛乱。极有军事才能的书生出身的镇守边关的辽东巡抚袁崇焕同一万名守军在孤立无援的宁远城用从葡萄牙购来的新式武器——红衣大炮，也就是早期加农炮，打得努尔哈赤13万军队大败而归。但不久，47岁的袁崇焕被以“谋叛”罪凌迟处死。崇祯帝杀袁崇焕，等于是“自毁长城”，袁崇焕也许是当时唯一一个能抵挡住后金进攻的将领。袁崇焕冤死的原因是金国用了反间计，反间计的过程大致是这样的：努尔哈赤和袁崇焕交战之后，大败而归，努尔哈赤自己也被红衣大炮击中而身受重伤，回到都城盛京之后，郁愤而死。他的第八个儿子皇太极继承了他的汗位，皇太极几次进攻袁崇焕也未取得胜利，十分头痛，于是想了一个计策，皇太极正好当时在与袁崇焕交战的过程中俘虏了明朝的两个太监，于是优待这两个太监，再让三个将领故意悄悄谈论袁崇焕正在与大金国相勾结，又故意使这些谈话让这两个太监听到，然后又故意放走这两个太监，让他们去向明朝廷报告。这是罗贯中所著的《三国演义》当中有一回群英会蒋干中计的翻版，刚愎自用、疑心太重的崇桢帝自然相信了这个反间计，结果是袁崇焕被凌迟处死，然后传首边关示众，尸体被北京民众争买而食，家被抄，但家无余资。袁崇焕没有儿子，妻子和兄弟也被流放到福建。袁崇焕案成为崇桢朝最大的冤案，一百多年之后，乾隆年间，当时明朝和袁崇焕同朝为臣的大臣们也早已死光，没有人知道袁崇焕的冤屈和事情的真相，清人在编写《明史—袁崇焕传》的时候，才把当时的真实情况披露出来。据说这条反间计是皇太极手下的第一汉人军师范文程给他出的计谋，宋朝有个“先天下之忧而忧，后天下之乐而乐”的名臣范仲淹，范文程就是他的后人。
袁崇焕死后，副将祖大寿闻讯大惊，率领部下毁坏山海关而出，直奔锦州，投奔后金。祖大寿给他的外甥吴三桂写了一封招降信，但这时的吴三桂不从。祖大寿投降后，崇祯帝派蓟辽总督洪承畴统领吴三桂等八总兵共十三万人前往救援锦州，洪承畴在镇压李自成的征战中，立了大功，但在锦州被围了六 个月，食尽，被俘，投降后金，吴三桂逃走。锦州之战标志着明朝在辽东防御体系的完全崩溃，在关外只剩下宁远一座孤城。
在后金军队对明朝大举进攻的同时，农民起义也风起云涌。当时的农民武装起义领袖中，以高迎祥和张献忠最为著名。高迎祥在陕西开始起义，注意纪律，受到人民的欢迎，因而更加强大，被称为高闯王。但在崇祯9年，1636年，明朝善战的孙传庭在陕西大捷当中，俘虏了高迎祥，送到北京，以叛乱罪磔死。高迎祥的部下共推他的外甥李自成为闯王。李自成是陕西米脂人，本是一个安份守己的贫苦农民，小时候给人放羊，曾是明朝廷的一名驿卒，骑射出色，在一次战斗中被射瞎了左眼。李自成发出“迎闯王，不纳粮”的政治号召，在崇桢17年，1644年，李自成攻陷陕西西安，正式组织政府，建立大顺政权。同年李自成帅军直抵北京城下，明政府用以保卫首都，但却五个月不发给薪饷的十万人的防卫部队霎时叛变，监视城防的宦官曹化淳大开城门，迎接大顺兵团进城，北京城没有经过战斗，就告陷落。
当时天还未明，崇桢帝听到消息，命周皇后饮毒酒而死，又命张太后自缢，之后崇桢帝在一座名为煤山，又叫景山或万岁山的人工山上 的一棵树上上吊而死，陪伴他的一个叫王承恩的太监也随后上吊而死。他在自缢之前，留下一份遗书：逆贼直逼首都，固是由于我的品德不足，上天才降下惩罚，但也是群臣误我。我死后无面目见列祖列宗于地下，请去掉我的帽子衣服，把头发披到我的脸上。任凭逆贼割裂我的尸体，但不要杀伤我的臣民一人。崇祯帝在位17年，死时年仅35岁。明朝建立于公元1368年，洪武元年，结束于公元1644年，崇祯17年，共存在276年。当初明成祖朱棣给自己的子孙排的辈分是20个字：高瞻祈见佑，厚载翊常由，慈和怡伯仲，简靖迪先猷。但到朱由检就已经结束，只传了十代。崇桢帝共有六个女儿和七个儿子，六个女儿当中有四个早死，另两个活下来的是长女长平公主和幼女昭仁公主。崇桢帝在自杀前，对长平公主说：“你为什么生在我的家里？”然后挥剑砍去，砍断长平公主的左臂，长平公主昏死过去，之后又砍死了昭仁公主。一个太监把长平公主抬到了她的生母周皇后的父亲周奎家中，几天后苏醒，一直无人知晓她的下落。在顺治年间，长平公主给顺治帝上疏，要求准许出家，顺治帝不许，将其嫁给周显，周显本是长平公主的父亲崇桢帝为其选定的驸马，并赏赐给土地和金钱。第二年，长平公主病逝。崇桢帝的七个儿子中，除皇太子也就是皇长子、皇三子和皇四子活下来以外，其他四子都已早死。崇桢帝死后，三个儿子躲藏起来，被李自成的军队搜获，李自成封太子为宋王，之后带领三人征讨吴三桂，以后三人便下落不明。
在北京陷落的同年，张献忠进入四川，占领成都，建立“大西”政权。当初在抗击张献忠起义军的时候，国库无钱，崇祯帝要求皇亲国戚和大臣百官捐钱助军费，无人肯捐，崇祯帝强迫，几个皇亲勉强捐出很少，连太监也说，“皇亲如此，国事去矣！”。在战争期间，官兵不敢出去作战。有一个副总兵，不敢出战，受了压力，出战了，大胜回来，但是“出斩五千级，验之皆妇女首”，斩了五千个平民妇女的头颅回来交差。
经过十三年的战斗，李自成终于攻占了北京，把大顺政权由西安迁到北京。明政府的文武官员纷纷投降，李自成继续任用这些官员。但李自成和他的部下被胜利冲昏了头脑，山海关仅派去几千名士兵镇守来抵抗清兵，其余几十万士兵在北京城里抢掠民财，尽情享乐，军纪大乱。
当时明政府的一支最强劲的边防军，由蓟辽总兵吴三桂率领着从他的边防驻地宁远正向北京驰援。这时李自成派人去招降吴三桂，吴三桂对明朝已经失去信心，接受招降，准备带领军队到北京拜见李自成，他的在北京城的父亲吴襄正好也派遣仆人劝他投降。但经过下列一段对话后，吴三桂的态度立刻转变。他问他父亲及家人的情形，仆人说：“已被逮捕。”吴三桂说：“我到北京后，就会释放。”又问他的财产，仆人说：“已经没收。”吴三桂说：“我到北京后，就会发还。”又问他美丽的爱妾陈圆圆，仆人说：“已被李自成的宰相刘宗敏抢去了。”吴三桂火冒三丈，下令他的军队为死去的崇祯帝穿上白色丧服，誓言为崇祯帝报仇，在答复他父亲的信上，慷慨激昂地说：“父亲既不能当忠臣，儿子自不能当孝子。”于是，吴三桂急行军返回山海关，宣布与李自成决裂，转过脸来，向昨天还是敌人的清帝国投降，请求清帝国派遣军队进入山海关，联合剿灭李自成。从明朝初年开始，山海关一直是北京的门户和屏障，有着重要的战略地位。在吴三桂被封为平西王，镇守云南时，诗人吴梅村写了一首诗，名为《圆圆曲》，描述这件事，其中有两句：痛哭六军俱缟素，冲冠一怒为红颜。家家传诵，吴三桂那时还在云南，对吴梅村无可奈何，只好送黄金一千两给他，请求把这两句删掉或予以修改，但吴梅村拒绝接受。关于陈圆圆的最后归宿，史料上没有记载，至今也是众说纷纭，但最主要的说法是，吴三桂图谋反清时，陈圆圆惧怕反清失败会受到牵连，于是向吴三桂请求要求出家当尼姑。当时吴三桂已经另娶一个美女，于是允许陈圆圆的请求。在吴三桂死去的前一年，陈圆圆不知何故投荷花池自尽，死时年仅四十六岁。
1644年，吴三桂带领辽东精兵和清国的铁骑攻打北京大顺政权，李自成亲自统兵反击。当时生活日趋腐化、贪图享乐的起义军战斗意志已经消沉，厌烦战争的情绪遍布起义的队伍中，已经无力对抗任何的进攻。在抵抗失败后，李自成仓皇逃离北京，向西安撤退，大顺政权覆灭，在撤退前李自成下令将吴三桂的父亲和家属30余口全部杀死。李自成在到达西安后，吴三桂和清国的军队继续追击，李自成又逃到湖北，这时跟随李自成的只有二十余骑兵，李自成在湖北九宫山被乡间地主武装杀害，部众溃散。李自成死后的第二年，清兵向四川进军，张献忠中箭坠马，被擒斩。
清国在赶跑了李自成之后，把都城从沈阳迁到北京，建立政权，随后开始消灭明王朝的残余力量。明朝灭亡后，明朝的皇族又一连在江南建立了三个政权。
第一位是福王朱由崧，他是在洛阳被李自成杀死并剁成肉酱的福王朱常洵的儿子，神宗的孙子。崇桢帝自缢后，朱由崧把都城设在南京，年号弘光，建立了南明政权。他当了皇帝后的第一道命令竟是征集美女，第二道命令便是命各地方官员进贡春药秘方。这个政权只维持了十三个月，清军便攻破南京，把朱由崧捉住，送到北京砍头。在弘光朝有一个忠臣史可法，当时奉命率领一万余兵守扬州，而清兵有十万，史可法死守扬州城七日七夜，城陷，史可法慷慨就义。史可法死后，清军随后在扬州进行整整十日的大屠杀，史称“扬州十日”，死难者达80万。在占领南京后，清军颁布剃发令，命令十天之内，清占区汉人一律模仿满族装饰剃发易服，“留头不留发，留发不留头”，引发了汉族群众的强烈反抗。江南百姓纷纷起义抗清，其中以嘉定和江阴人民的抗清尤为顽强激烈，先后发生了“嘉定三屠”和“江阴八十一日”等抗清事件，但都被清军血腥镇压，期间死难者总数逾越百万。汉民族的传统观念就是身体发肤受之父母，对于剃发是绝对不能容忍，当时浙江绍兴一位西洋的传教士马丁尼在他的《鞑靼战争记》一书中记载了他目睹的一切：鞑靼军发现没有任何抵抗，顺利地占领绍兴。浙江省南部各县，也很容易地被征服了。鞑靼这时候下令，强迫新近归降的汉人剃发，于是所有汉人，无论士兵和市民，都愤怒起来，手执武器，向鞑靼反抗。他们对国家和皇帝都没有这种热爱，而为了保护自己的头发，却舍生命去抵抗强大的敌人，鞑靼终于被击退到钱塘江以北。最具有代表性的激烈反抗，发生在江苏扬州和上海嘉定，这两个孤城的殊死战斗，招来满洲人残酷的报复，他们在扬州屠杀十天，死八十万人，在嘉定屠杀三次，死二十万人。
第二位是皇族血统较为疏远的朱聿键，南京陷落后，他辗转逃至福建福州，受到福建总兵郑芝龙的拥戴，继承朱由崧的帝位。但以后郑芝龙却和清国秘密勾结，使朱聿键被清国俘虏，之后被处斩。郑芝龙是福建南安人，明朝的总兵官，他的妻子是个日本人，儿子郑成功，郑芝龙投降清朝，郑成功不愿降，聚集了几千人继续进行抗清活动。康熙元年，公元1661年，郑成功率领2万5千人由金门横渡台湾海峡，经过九个月的苦战，成功登陆台湾，荷兰殖民者终于签署了投降书，结束了荷兰在台湾38年的统治。郑成功在台湾建立根据地继续抗清，过了几个月郑成功病逝。康熙22年，公元1683年，清朝收回台湾，郑成功孙子郑克塽归顺清朝。
第三位是朱由崧的堂兄，桂王朱由榔，他也是神宗的孙子。福州陷落后，朱由榔在广东肇庆即位，年号永历，之后被清军追逐，不停地狼狈逃亡，在中国已无立足之地，又逃入缅甸王国，搭建草屋，在边界蛮荒地区，跟土人杂居。缅甸政府无法抗拒清政府的压力，便把朱由榔交给坐镇云南的平西王吴三桂，吴三桂把朱由榔绞死。永历朝是南明最后一个政权，也是存在时间最长的一个政权，共存在16年。
至此，明朝残余势力灭亡，南明政权全部覆灭。