乾隆二十年(1755年)四月，清军奔袭伊犁，粉碎了准噶尔汗达瓦齐的叛乱，被准噶尔汗羁縻于伊犁的回部大和卓布拉尼敦、小和卓霍集占获得解救，归附清廷。尔后，清廷派兵护送布拉尼敦回到旧都叶尔羌，统领旧部;将霍集占留于伊犁，掌管回部事务。当年秋，辉特汗阿睦尔撒纳起兵叛清，霍集占率众助逆，以图独主回疆。
二十一年(1756年)，清军收复伊犁，霍集占返回叶尔羌，徘徊观望。二十二年(1757年)四月，霍集占自立为巴图尔汗，传檄各城首领，召集兵马，准备与清军作战。库车、拜城、阿克苏3城之阿奇伯木克、如鄂对等人，不肯从叛，奔伊犁报告并请求支援。时驻伊犁定边右副将军兆惠正与阿睦尔撒纳作战(参见清平阿睦尔撒纳之战)，派副都统阿敏道率兵前去弹压。五月，霍集占击败清军，杀阿敏道。
二十三年(1758年)正月，阿睦尔撒纳叛乱被基本平息，清廷遂转军征讨大小和卓。正月二十六日，乾隆帝宣谕回部各城，宣示了专剿首逆、招抚多数的方针。同时，委任指挥平定回部作战的将帅，以雅尔哈善为靖逆将军，都统哈宁阿为参赞大臣，副都统顺德纳、爱隆阿为领队大臣。五月，雅尔哈善率满、汉清军万余人，以鄂对等为向导，由吐鲁番抵达库车。库车原为鄂对所领，霍集占叛乱后，杀鄂对亲属，派头人阿卜都克勒木驻守，领兵千人左右。雅尔哈善率军抵库车后，未以优势兵力迅速攻下城池，而是采取围困的战术，虽打退过守敌几次进攻，但失去了破城的良机。
六月，霍集占率领8000骑兵，前来救援库车。领队大臣副都统爱隆阿拦截，于和托鼐歼其前队3000人。十六日，两军又在库车城外鄂根河畔交战，清军歼敌1600余人，夺其大纛。然而，霍集占最终率领数千名精兵，进入库车。清军仍用围困之术，霍集占于二十四日夜撤出库车，往阿克苏。八月，库车守敌降。库车虽下，活捉叛首的最好战机已被雅尔哈善丧失，致使战争升级。阿克苏、乌什皆闭门不纳大、小和卓，大和卓至喀什噶尔(今新疆喀什)，小和卓至叶尔羌，互为声援。时清军已于西北连续作战3年有余，师劳饷耗，加之清军于库车城外两度败敌，乌什、阿克苏、库车、和阗等城皆附清廷，致使清廷产生急躁、轻敌情绪，并影响到前线主帅。八月初，定边将军兆惠奉旨，率800人清军由伊犁前往库车，代替雅尔哈善，指挥平回作战。兆惠所部进入回疆后，得知库车已下，便留副将富德驻阿克苏，为第二梯队，自率马步兵4000余往小和卓霍集占所在之叶尔羌。十月初三日，兆惠所部抵辉齐阿里克，距叶尔羌城40里，隔叶尔羌河扎营。初六日，清军与霍集占军接战，三战三捷。兆惠遣副都统爱隆阿率兵800，防截喀什噶尔之援敌。十三日，兆惠留部分兵力守营，自率干余骑兵劫城南敌之牧群，以补充给养，攻至叶尔羌城外，方渡河400余骑而桥断。霍集占步骑约1.5万余突出围攻。兆惠身先士卒，率军士力战，浮水还营。叛军万余乘势渡河，包围清军大营。清军顽强固守，相持3月之久(参见黑水营之战)。
二十四年(1759年)正月初六日，富德率兵自阿克苏来援，转战5日4夜;兆惠亦组织所部奋力突围。十四日，两军会合，霍集占叛军遁入叶尔羌城固守。清军由于连日作战过度疲乏，返回阿克苏休整。霍集占见清军退去，乘势占领和阗所属两座回城。和阗共有6座回城，回人6万户，盛产粮食。它南连卫藏，东达青海，西接布鲁特，地理位置十分重要。所以乾隆帝一再催促兆惠，迅速收复和阗。四月，兆惠遣富德率部夺回和阗，大、小和卓一时无计可施，便固守于喀什噶尔和叶尔羌，观望动向，其兵力约有10万。清军积极进行进攻准备。除兆惠、富德原有的8000清军外，又增调1万人绿营兵，并配备了充足的攻城兵器。
六月初二日，定边右副将军富德率部由和阗出发，和阗6城伯克带650人回兵从征，进攻叶尔羌;六月十一日，定边将军兆惠率部由乌什出发，进攻喀什噶尔。两支清军密切协同，同时深入，且走且停，以息养马力。大、小和卓于清军到达之前，便弃城退往巴达克山(今属阿富汗)，企图待清军粮尽退兵，再重返旧地。闰六月十四、十八日，清军分别进入喀什噶尔、叶尔羌。富德率部追击叛首。明瑞部千人于霍斯库岭同叛军6000人交战3小时，歼叛军500人。
七月初七日，富德于阿尔楚山追及霍集占，歼叛军千余，阵斩其骁将阿布都。七月初十日，大、小和卓于巴达克山边境和什珠克岭阻击清军，被清军大败，仅率300余人逃进巴达克山境。巴达克山汗索勒坦沙在阿尔浑楚岭战斗中擒大、小和卓。至此，大、小和卓动乱被平息。从而结束了天山南北地区的分裂局面。