杨再思早年参加科举，以明经及第，被授为玄武尉，累迁至天官员外郎，后任左肃政台御史大夫(一作御史中丞)。
延载元年(694年)，武则天擢升杨再思为宰相，授为鸾台侍郎、同凤阁鸾台平章事。
证圣元年(695年)，杨再思改任凤阁侍郎，仍加授同平章事，后又兼任太子右庶子。
圣历二年(699年)，杨再思被免去宰相之职，复任左肃政台御史大夫。
长安四年(704年)，武则天在台阁寺监诸司中挑选官员二十名，充任地方刺史。其中，杨再思出任神都副留守。他于当年七月再次拜相，担任内史。后来，杨再思又以宰相的身份兼任京兆府长史。
神龙元年(705年)，唐中宗复辟。杨再思被任命为户部尚书、同中书门下三品、西京留守，封弘农郡公，不久又兼任扬州大都督府长史。后来，杨再思升任中书令，又改任侍中，进爵郑国公，并充任顺天皇后奉册使。
神龙二年(706年)，驸马都尉王同皎谋诛武三思，结果消息泄露，被诬以谋反。唐中宗命杨再思与吏部尚书李峤、刑部尚书韦巨源一同审理。杨再思毫无作为，致使王同皎被处斩，天下无不称怨。
景龙元年(707年)，杨再思再次担任中书令、吏部尚书。
杨再思历仕两朝，前后担任宰相近十年，但却唯唯诺诺，从未举荐人才，只是一味的迎合皇帝，因而深受武则天、唐中宗的宠信。他也因此在政治斗争中保全性命。
景龙三年(709年)，杨再思升任尚书右仆射，仍加同中书门下三品衔。是年六月，杨再思病逝，追赠特进、并州大都督，谥号为恭，并陪葬乾陵。
轶事典故
不究盗贼
杨再思担任玄武尉时，赴京公干，在客栈遇到小偷偷取行李。小偷被他当场抓获，只得认罪。杨再思却道：“你也是因为贫困才来偷东西的。你把我的公文留下，其他的都拿走吧。”此后，杨再思也没向人提及此事，只是借钱返回县里。
车夫骂宰相
杨再思担任宰相时，长安发生水灾，城中泥泞不堪。他毫无对策，只是闭门祈福。一日，杨再思上朝途中，遇到一辆牛车陷在泥中拉不出来。车夫不禁口出怨言道：“痴宰相不能调和阴阳，招致水灾发生，又闭门不出，使得我们行走艰难。”杨再思听到后也不生气，只是派随从去对车夫道：“这主要是因为你的牛瘦弱无力，可不能全怪宰相啊。”
谄媚张氏
武则天晚年宠幸面首张易之、张昌宗兄弟。杨再思作为宰相，竟对二张及其亲属阿谀奉承，丑态百出。
张昌宗以美貌著称，时人都称他面似莲花。杨再思却道：“不是六郎(张昌宗小名)似莲花，而是莲花似六郎才对。”
司礼少卿张同休是二张的兄长。他在司礼寺宴请公卿大臣，酒酣之时笑对杨再思道：“您长得很像高丽人。”杨再思不但不怒，反而满面欣然。他将剪纸贴在头巾上，反披紫袍，竟然摇头晃脑地当场跳起了高丽舞。满座公卿无不鄙笑。
两脚野狐
司刑少卿桓彦范曾弹劾罢免张昌宗。武则天欲为张昌宗开脱，便问宰相道：“张昌宗对国家有功劳吗?”杨再思迎合圣意，答道：“张昌宗曾炼制神丹，陛下服后圣体安康，这是莫大的功劳。”武则天大喜，让张昌宗官复原职。时人皆为此鄙视杨再思。后来，左补阙戴令言作《两脚野狐赋》，以此嘲讽杨再思，竟被贬官降职。时人对杨再思更是讥笑不已。
诚负天下
韦巨源担任吏部尚书时，主持栓选，选拔了十名官员担任朝廷要员，除杨再思外皆是宰相们的近支亲属。杨再思叹道：“我等实在是有负于天下。”
屈折全身
杨再思两次拜相，从未有一语谏诤，只是一味的迎合皇帝。曾有人问他：“您名高位重，为何要如此屈折，贬抑自己。”杨再思答道：“世路艰难，直者受祸。我不这么做，如何保全自身。”