公元221年（曹魏黄初二年，蜀汉章武元年，东吴延康二年）四月，刘备在成都称帝，一直担心刘备前来报仇的孙权仿佛嗅到了什么味道，把都城从公安移到了鄂城，并改名武昌。秋七月，刘备愤关羽、张飞之死，痛荆州之失，果然大张声势，准备伐吴。孙权一面派使求和，一面派右护军（军职）、镇西将军（军衔，类同于中将）陆逊带着将军李异、刘阿于巫县（今重庆巫山）、秭归（今湖北秭归）设防。刘备也想试探一下吴军的实力，便派两位领军（军职，高于护军）吴班（字元雄，陈留人）、冯习（字休元，南郡人）进攻东吴的固陵郡（辖巫县、秭归二县），蜀汉军制，只有中军才有领军一职，由此可见蜀汉军的这次试探性攻击 用的是精锐的中军一部。
蜀汉军虽强，固陵的吴军战斗力也不弱，郡兵是固陵太守、振威将军（少将）潘璋所部，潘璋在擒获蜀汉名将关羽后，一跃成为吴军中有数的猛将，而且东吴名将甘宁去世后，其部下也并入潘璋军，所以固陵郡兵实在是东吴一支战功显赫、历史 悠久的王牌军。陆逊所部的资历比起固陵兵来更有过之而无不及，这支部队最早是东吴的名将之花周瑜的部曲，周瑜死后又由东吴战略 家鲁肃统领；鲁肃过世后，该部在继任统帅吕蒙的带领下完成了东吴梦寐以求数十年的荆州攻略；堪称是百战雄兵、虎贲之师。
固陵郡处于三峡地区，地势之险要程度就不用笔者赘述了，但战斗的结果却颇出人意料。占据地利优势、人数（陆逊军不下万人，潘璋军也有数千人）和战斗力也不弱的吴军居然很快战败了，固陵郡失陷。
蜀汉军的强悍是毋庸置疑的，尤其在山地作战方面 ，但吴军也不至于弱到这个地步。史料缺少，笔者只好做出大胆的假设：蜀汉军没有击败吴军主力，而只是击败了其中战斗力较弱的部队，“将军吴班、冯习自巫攻破（李）异等”（《三国志 。先主传》）；于是本来就不愿意在补给线漫长而险要的三峡地区与蜀汉军决战的陆逊便顺水推舟，率部向东进行战略上的大踏步后退，一直退到了七百里外的宜都郡首县夷陵。这次退却的原因和目的，陆逊应该是经过了向孙权的报告 和批准，否则并非在不得已的情况下就放弃大片国土，军法难容；同时，“为人粗猛”，“好立功业”的潘璋也不会轻易跟他一起撤退。
巫县之战的小胜利给了刘备极大的鼓舞，自从三年前荆州失陷后，在蜀汉政府、军队 中占据绝对数量优势的荆州籍官员就对“打回老家去！”抱有极大的热情，他们的情绪当然对承受着国恨家仇双重压力的刘备又形成了心理上的极大推动，即使他最亲密的战友、翊军将军赵云的反对也不能阻止仇恨的火苗象春天的野草那样疯长。而今年六月车骑将军张飞的死，则彻底堵住了所有反对蜀吴战争的嘴。
杀害张飞的凶手逃到了东吴申请政治避难，而东吴居然把他们收留了。此外，东吴任命了猛将周泰为汉中太守，虽然此时汉中郡与东吴之间还隔着大片的蜀汉领土；贪得无厌的吴人对这些妨碍他们直接攻占汉中的领土同样垂涎欲滴，曾经被刘备夺取了基业的刘璋被孙权重新推举为益州牧。“哼哼，借尸还魂的小把戏，这些吴狗既然不要和平，那朕就给他们战争！”
全面战争不是边境的小摩擦，大批军队的动员和军需物资的调配运输都需要时间 ，因此直到巫县之战后第二年的春正月，蜀汉的大军才到达了秭归，按照孙权对曹魏的报告，集中到秭归的蜀汉军有四万人、马二三千匹，这对于经过长年战争消耗后的蜀汉，已经尽了最大的努力了；部队的士气也非常高昂，他们大多数是荆州人，大督（总指挥）冯习、前部督（前敌指挥）张南（字文进）、别督（各军指挥）辅匡（字元弼，襄阳人）、傅彤（义阳人）、廖淳（字元俭，襄阳人）也都是荆州土著。“归师勿遏”，这句本来是提醒不要轻易追赶敌人的军事名言，用在这支准备进攻的哀兵身上，竟然也是这样的贴切。
但是，这样还不够，他们的敌人是十分强大的，为了迎击蜀汉东征军，东吴也动员了庞大的阵容。总指挥陆逊就不用介绍了，偏将军韩当，是跟随孙权之父孙坚打天下的老将，参加 了孙吴政权的几乎每一次大战，经验丰富；建武将军徐盛，孙权亲手提拔起来的中生代，最擅长的就是以少御多，是第二代吴将中的佼佼者；昭武将军朱然，孙权的同学，吕蒙认为其“胆守有余”，临终前推举他接替自己的位置；建忠中郎将骆统，才兼文武，所领为东吴名将凌统的旧部；安东中郎将孙桓，智勇双全，曾经诱降关羽部下五千人。相比之下，蜀汉的高级 将领阵容就有点寒碜了，冯习、张南、辅匡等人虽然在资历上跟镇守汉中的魏延差不多，都是跟着刘备从荆州打进益州的老人，但在能力上可不是一个重量级的，只有一个黄权（字公衡，巴西阆中人）算是在战略方面颇有些眼光的儒将，但也没有什么指挥经验。除了指挥层能力的差距外，数量上也比较吃亏，在四万蜀汉军的对面，东吴军集中了五万军队，而比起已经出动了几乎全部机动部队的蜀汉来，这仅仅是吴军的一部分而已。即使蜀汉东征军能够击败夷陵一带的陆逊军，后面还有公安的左将军诸葛瑾部大军，再往后还有坐镇武昌的孙权，这还只是东吴的荆州驻军，更别说还有扬州的吕范、贺齐、朱桓等吴军主力，双方的综合国力差得实在是太远了。
就在蜀汉大军开到秭归时，陆逊就派将军宋谦等人进攻蜀汉前锋，接连攻破了五个营寨，给了刘备一个下马威，但这并没有让来势汹汹的蜀汉军为之却步，大战已经一触即发了。
公元222年（曹魏黄初三年，蜀汉章武二年，东吴黄武元年）春二月，刘备亲自带大军从秭归出发，长江北岸的吴军早就贯彻陆逊诱敌深入的战略 ，在汉将吴班和陈式的进逼下主动放弃了夷陵城，撤退到夷道县的猇亭；而长江南岸的吴军万余人则龟缩进夷道城内。
刘备在荆州统治多年，基础 十分雄厚，他的宽厚待人与东吴政权镇压为主的策略形成了鲜明对比，因此荆州人心思汉。早在巫县之战后不久，武陵郡（今湘西一带）的少数民族就派使者到成都向刘备表忠心，而蜀汉军攻占宜都郡大部以后，已经与武陵郡相接，刘备立刻派遣侍中马良（字季常，襄阳人）带着印信和金锦赶往武陵，对少数民族各部落首领封官许愿，以利诱之。武陵少数民族果然群起响应，部落头领沙摩柯还带着部队到夷道支援蜀汉军，零陵、桂阳二郡的亲汉反吴势力也蜂起响应，一时间整个荆州南部，除了驻扎有东吴重兵的长沙郡和武陵郡公安城外，烽烟四起。
眼看大战在即却后方不稳，孙权不得不派遣本来作为预备队在长沙屯驻的平戎将军步骘率交州军一万人赶到交通 要道益阳戍守。此时如果刘备能派出一支精锐深入荆南，发动所有的亲刘反吴力量，即使不能形成燎原之势，拿下整个武陵郡应该是不成问题的，这样蜀汉军在荆州也有了一个比较稳固的落脚之处，有利于持久作战，可惜刘备的眼光都集中在陆逊大军身上了，计不出此，另一方面，他身边确实也缺少这样可以独当一面的人物，曾经在桂阳郡当过太守的赵云是最好的人选，可惜因为反对伐吴战争，也被留在江州搞后勤了。
形势一片大好之下，刘备有些得意忘形了，使出了最为后人诟病的一记昏招，命令部队“分据险地，前后五十余营”。四万人分摊到五十几个营寨里，这不是等着让敌人来各个击破吗？而且还分了一部分让镇北将军黄权带着在长江以北防备魏军，兵力极度分散，虽然有武陵少数民族军队赶来助阵，使得蜀汉军兵力有所增强，但也增加 了指挥上的复杂混乱程度。当然从另一方面看，刘备这样部署也有不得已的苦衷，陆逊把几百里山峡险谷让给了蜀汉军，本来就有拉长刘备战线的打算，这样东吴水军随时可以从江面上袭击蜀汉军后方。而几万蜀汉军要是全集中在夷陵，是施展不开的，所以刘备不得不搞了个折中，在与东吴军交战的前线选择险要关键之处，分别 扎营，而且尽量集中兵力，五十余营中有四十多营都集中在了夷陵前线。
刘备到底是身经百战，他并不打算强攻坚固的吴军阵地，所以一而再，再而三地想引诱吴军出来交战。一开始，他派兵包围了夷道城，却并没有全力攻城。夷道守将是孙权的侄子孙桓，因此陆逊手下众将都积极地要求 去救援。其实，夷道城里有上万吴军，城坚粮足，孙桓又很有能力，一时间根本没什么危险。如果陆逊大军真的横渡长江来救援夷道的话，不是被蜀汉主力堵在路上打一场陆逊并不情愿的野战，就是猇亭阵地被蜀汉军乘虚袭取。陆逊看穿了刘备的打算，按兵不动。
一计不成，刘备又心生一计。吴班带着数千士兵离开险要之处，跑到吴军阵地前开阔的平地上修营筑寨，还大模大样，耀武扬威，仿佛把近在咫尺的吴军主力当成纸扎泥塑一般。有些汉军还专门对着吴军大声叫骂，进行挑战 。这一招实际上不稀奇，早年刘备还在刘表手下混饭吃的时候就用过，“烧屯伪退”，诱敌深入，在博望把曹魏头号大将（但不是头号名将）夏侯元让打得大败。
应该说那时候的人是比较单纯，这么明显的诱敌之计，所有的东吴名将愣没看出来，他们一窝蜂地跑到陆逊那，要求主动出击，将这股蜀汉军一举歼灭。陆逊的IQ到底比较高，还是装聋作哑 ，一兵不出。刘备没辙，只好把埋伏在山谷中的八千精兵撤回大营。
战争就在双方的斗智中逐渐进入了盛夏季节。那年月没有空调，皮甲铁铠都是好几十斤重，士兵可太受罪了，水一喝到嘴里就变成了汗水从身上各个汗孔冒出来，连上茅厕都省了。步兵还可以找荫凉处歇着，船上的水军可就是毫无遮挡地曝露在烈日暴晒之下，不断地有人中暑。刘备可心疼了，便命令部队“舍船就步”（《三国志 。陆逊传》，到岸上军营里休整。他这么做也是有道理的，在长江地区作战，水军的作用非常重要，特别是在敌方拥有一支强大水军的情况下。如果还没打仗呢，水军全都病倒了，那可亏大发了。
但是刘备此举正中陆逊下怀，孙子兵法曾经曰过：“视生处高，无迎水流，此处水上之军也”，意思就是在江河上行军作战不要面迎水流。但蜀汉水军由于从上游而来，占了地利之便，顺风顺水，势不可挡，使强悍的东吴水军也难以取得优势，所以陆逊才会“嫌其水陆俱进”（《三国志。陆逊传》）。现在刘备自断一臂，陆逊当然庆幸不已。
闷热的夏季容易让人心神懈怠、困倦欲眠，但陆逊可不会因为刘备打起了盹而跟着瞌睡，他突然派出部队杀向附近的一个蜀汉军营寨，发起了几个月来的第一次进攻。
蜀汉军的营垒经过长期修筑已经十分坚固，又都修筑在险要之处，吴军虽然因为长期的压抑战斗情绪得到了发泄而表现得十分勇猛，但仍然不能有所进展。在遭受了一定的损失以后，吴军不得不撤退下来。
实际上这次失败的攻势只是陆逊的进一步怠敌之计，经过这么一搞，蜀汉军都会在心里想：吴军几个月来胆小如鼠，不敢交锋，今天 又刚遭到惨败，看来晚上可以好好睡上一觉了。可恰恰就在当天晚上，几万名吴军每人手拿一把茅草，神不知鬼不觉地接近了蜀汉军的营寨，只听一声令下，吴军一齐点燃茅草，顺风纵火。蜀汉营寨都是就近用长江边上的树木石块构建，经过长时间 的暴晒，非常容易着火，营寨扎在荫凉之处，树木都是上等的燃料，于是顷刻之间，烈焰飞腾，整座营寨都陷入火海之中。
蜀汉军陷入大火包围之中，哪还有心恋战？耳听得夜幕之中杀声震天，不知多少敌人杀来，顿时全部溃散，只知道东奔西逃。而一举攻克敌寨的吴军士气大振，陆逊乘机 命令全军进攻，很快就将夷陵前线的四十多个蜀汉军营陆续攻破，蜀汉东征军全面溃败，水军丢弃战船舟艇，步军丢弃兵器甲胄，只管向西退去。在猇亭前线督战的大将冯习遭到吴军潘璋部猛攻，当即战死，先锋张南、武陵少数民族首领沙摩柯也死于乱军之中，被吴军包围的将领杜路、刘宁则被迫投降。益州从事祭酒程畿（字季然，巴西 阆中人）不肯离船逃生，指挥自己的座船逆流撤退。这时本来就是长江上涨的季节，江流越发湍急，平时尚且需要纤夫拉运的战船如何快得起来，终于被吴军战船赶上（为什么吴军战船逆流较快，估计是一种桨手多、船体细长的快艇）。这位刚烈的文官手执长戟奋战，将敌船击沉。但随即被吴军大队战船围攻，最终战死。
陆逊深知蜀汉军虽被击溃，但如果让他们得到收容组织，退到险要之处固守，那么战争后果仍然难以预料。当年曹魏五千铁骑横扫百里战场，但是因为没有“宜将剩勇追穷寇”，结果生命力象小强一样旺盛的刘备又咸鱼翻身，并一发不可收拾，打下了偌大的一片江山。为了不让刘备有喘息之机，他派遣朱然部五千人包抄蜀汉军后路，自己和韩当、徐盛等率主力跟踪追击，在涿乡（夷陵以西）再次把组织整编中的蜀汉军打得大败。刘备退到附近的马鞍山上，收容散军，准备与吴军决一死战。可是他喘息未定，吴军各部都已经赶到，四面猛攻过来，本来就士气低落的蜀汉军顿时土崩瓦解，有一万多人被杀。刘备眼看大势已去，只得命令将军傅彤断后，自己向秭归撤退。
蜀汉军中从来不缺乏勇士，虽然他们的努力无法挽回战局。傅彤是魏延的同乡，一方水土养一方人，他有着同样的忠勇气概。在殿后作战中，部下的将士渐渐死伤殆尽，吴将叫他投降。在吴人的心目中，蜀汉将领中不乏屈膝之辈，远到当年拱手献城的糜芳、士仁，近至才刚刚放下武器的杜路、刘宁，现在他们面前的这个浑身浴血的人，环境之恶劣更有过之而无不及，吴人很想让他象他的前同僚一样，在自己面前低下他那高贵的头颅，好再次品尝一下胜利的甜美。但这个遍体鳞伤的人给了他们一个完全不同的答案：“吴狗！大汉将军哪会投降！”他一直挥舞着手中的长刀，直到好几枝长矛一起刺入了他的身躯。有其父必有其子，四十年后，他那位任蜀汉关中都督的儿子傅佥，也在同僚投降魏军的情况下奋战致死。
刘备逃到秭归，吴军也追到秭归，又一位随驾文官、荆州议曹从事王甫（字国山，广汉人）战死，他在《三国 演义》中也被描写成对关羽忠心耿耿，死守麦城，听到关羽死讯后即跳城而死的忠烈之士。幸好在这里驻扎的蜀汉牙门将向宠临危不乱、指挥得力，他的部队建制保持得特别完整，掩护着刘备继续撤退。
刘备逃出秭归，却发现通往夔门的栈道已经被孙桓部吴军给截断了。刘备只得翻山越岭而逃，中途驿站上的蜀汉兵急中生智，把败兵丢弃的铠甲物资堆积在路上纵火焚烧，这座火墙挡住了追兵，经过几百里的狂奔，刘备终于成功 地逃入了鱼复县城（今重庆奉节）。吴将李异、刘阿虽然跟着追到城外，但在江州得到败讯的蜀汉大将赵云已经率军赶到，稳住了阵脚，吴军只得在鱼复城外的南山上扎营，双方一时形成了对峙局面。
回过神来的刘备感到没脸回成都，于是把鱼复改名永安，继续留驻。而噩耗还在不断传来，在江北的镇北将军黄权、南郡太守史郃、荆州治中从事 庞林（庞统的弟弟）由于被吴军截断了归路，只得率部投降了曹魏；而在武陵笼络少数民族的马良也在那里遇害；零陵、桂阳的反吴势力被吴将步骘镇压，只有武陵各部落发挥了钻山进洞的老本行，暂时逃脱一劫；长江上漂满了蜀汉士兵的尸体，所有的战船军资都丧失殆尽。稍感安慰的是将军吴班、陈式、辅匡、宜都太守廖淳等高级将领都幸运生还，总算不是全军覆没，还发现了向宠这样的人才 。刘备为了给败军提气，大大的赞扬了向宠一番，把他提升为都督，这也是唯一一位在《出师表》中被诸葛亮推荐给后主刘禅的武将。
吴蜀之间的最后一次战争以东吴全胜而告结束 ，蜀汉在战争开始之初，由于拥有地利人和，一度取得了优势，但无奈统帅刘备被仇恨冲昏了头脑，被胜利迷住了耳目，从而使得已经取得的成果 毁于一旦。由于三国鼎立的态势，综合国力最弱的蜀汉是不可能靠几万兵力就灭亡东吴或者收复荆州的，但从蜀汉自身的群众呼声出发，又不得不和东吴打上一场，那么控制好战争的限度就非常关键了。可惜刘备在进攻受阻后选择了最失策的相持战略，这对于远道而来的蜀汉军是极端不利的，“刚不可久”，长时间的相持会将军队的斗志和警惕心消磨殆尽。从刘备选择相持的那一刻起，东征的失败就已经不可避免了。