二刘大战结束后，刘湘即在成都宣誓就任四川“剿匪”总司令，奉蒋介石之命，先后对付入川的红四方面军和中央红军。10月，刘湘将川中各军编为六路，分别以邓锡侯、田颂尧、李家钰、杨森、王陵基、刘存厚出任一至六路总指挥，对红军各方面军展开围攻，然而，却遭到失败，刘湘先后将刘存厚、王陵基撤职查办。1934年间，刘湘又在南充设立四川“剿匪”总部前方军事委员会，推出“神仙”军师刘从云为委员长。结果被红军击溃二十多个旅。
1934年10月，中央红军开始长征。蒋介石想趁此机会派出中央军十个师到四川“援助”刘湘，电邀刘湘到南京面商机宜。刘湘到汉口时，即与从上海约来的邓汉祥密商，决定无论如何，要阻蒋介石派兵入川。10月20日，刘湘抵达南京。经过反复磋商努力，取消了蒋介石派兵入川的提议，达成了三项决定：一、仍由刘湘担任四川“剿匪”总司令，负计划、指挥全责，中央尽量补助饷款弹药;二、改组四川省政府，以刘湘为主席;三、组成南昌行营驻川参谋团，任命贺国光、杨吉辉为该团正副主任。12月10日，刘湘返加四川。1935年间，刘湘在蒋介石派去的参谋团的监督之下，积极参与了对红军的堵截和围追。
1935年5月，蒋介石主力部队进入四川，形成了中央军控制四川的局面。6月，参谋团着手整顿川军，规定各军、师一律按现额缩减三分之一，军费减发三分之一。8月，参谋团又成立点验委员会，点验川军，核实名额。11月1日，蒋介石为了进一步加强对四川和西南各省的控制，改设军委会委员长重庆行营，以顾祝同为主任，贺国光为参谋长，参谋团即行撤销。
面对蒋介石势力进入四川，控制和瓦解川军，刘湘深以为虑，不得不想办法对抗。首先，他在改组省政府时，任用自己的亲信。另外，刘湘还宣布废除近二十年的防区制，原防区内一切政权交给省府。在军队方面，刘湘仿效蒋介石组织黄埔同学会的方法，健全原先已有的松散组织武德学友会，作为团结、考核、控制军队的工具。同时，着手联络民主人士和共产党人，共同抵制蒋介石。冯玉祥系统的汪导予、李荫枫、高兴亚，共产党人郭秉毅、张曙时、黄子谷、罗世文、李一氓等先后到刘湘部工作。其后，刘湘在武德学友会的基础上，又组织核心组织“武德励进会”，自任会长。武德励进会对外保密，会员全为实职营长以上亲信军官。武德励进会在川军中每团设有小组，起着团结、监视、控制部队，防范蒋介石收买部队将领等作用。在川军缩编点验中，刘湘的第二十一、二十三、四十四军共九十六个团，缩编为六十个团，但刘湘将其余部队又纳入于省府保安部队，改成二十四个保安团，实力削弱甚微。
1937年抗战爆发，全国抗战呼声甚高，中共主张停止内战，一致对外。刘湘认为，一致对外，可以转移蒋介石对准自己的矛头，决定改变拥蒋反共的方针，联共结友，参与抗战。他派张斯可为代表赴广西，与中共代表及李宗仁、白崇禧签订了一个旨在“团结一致，共同抗日”的《川、桂、红协定》。
七·七卢沟桥事变爆发后的第二天，刘湘即电呈蒋介石，请缨抗战。同时通电全国，吁请一致抗日。1937年8月7日，刘湘飞赴南京参加国防会议，力主抗战。他表示：“抗战，四川可出兵三十万，供给壮丁五百万，供给粮食若干万石。”回成都后，按南京政府部署，蒋任刘湘为七战区司令长官，将川军编成第二十二、二十三两个集团军，第二十二集团军总司令邓锡侯，副司令孙震，辖四十一、四十五、四十七军，第二十三集团军由刘湘自任总司令，唐式遵副之，辖二十一、二十三军。蒋先将从川北出川的二十二集团军调往山西，划入阎锡山二战区，当由川东出川的二十三集团军到汉口时，蒋将其划归程潜第一战区，拱卫南京外围。当刘湘到达南京时，他的第七战区防区何在，任务是什么都还不知道，手下的川军就全没了，刘湘完全失去了对川军的控制，不久就病死。
血肉抗战
川军出川时，各界普遍认为这是当时中国“最糟的军队”，装备不足，缺乏弹药、给养和医疗设备，冬天在山西打仗时，士兵脚上穿的还是草鞋。然而，就是这样一支部队，却在抗战中进行了无数次最艰苦、最惨烈的牺牲，为中华民族的民族独立事业做出了伟大的贡献。加上出川抗战的川军，总计约350万四川人走上了抗战的战场。也就是说，当年大约每15个四川人中就有1人上了抗日的前线;全国抗日军人中，每5个中就有1个是四川人。整个抗日战争期间，仅有四川等少数几个省份未遭受日本人的铁蹄践踏，但四川却向全国提供了20%的兵源，和50%的钱粮 。内战中恶名在外的20军杨森部，是抗战中第一支出川抗战的川军，从淞沪会战开始，无役不从，是三次长沙会战的骨干兵团，曾在第三次长沙会战珠影山战斗中全歼日军第九混成旅团加藤大队。川军二十六师，参加淞沪会战，是战绩最好的五个师之一，全师四千余官兵，到撤离战场时仅存六百多人，伤亡85%以上。
南京保卫战，川军二十一军防守南线，145师守广德，阵地失守，师长饶国华毅然率剩余仅一营部队冲入敌阵，以图恢复阵地，终因寡不敌从，身陷重围，弹尽援绝，饶国华自杀殉国。144师师长郭勋祺也在战斗中负重伤。二十二集团37年底编入李宗仁第五战区战区，参加台儿庄战役，一二二师师长王铭章，奉命驻守滕县，日军主力矶谷廉介的第十师团猛攻滕县不下，以重炮飞机猛轰，炸毁城墙，王师长亲自指挥巷战，不幸遭机枪扫射壮烈牺牲。王师长殉国后，所部官兵逐屋抵抗，战至最后一人，城内伤兵不愿做俘虏，以手榴弹与冲进来的敌人同归于尽。滕县一役，一二二师五千余人几乎全部伤亡。在滕县以北的界河、龙山带布防之一叁一师陈离部，也伤亡四五千人。川军的122师在王铭章的领导下,在滕县全军牺牲。最后在城中的三百余重伤员，在日军破城后能行动的都冲出去与之肉搏殉国，剩下已无力行动的伤员则含笑一起拉响是剩下的两箱手榴弹，以此殉城。此役，川军将士中没有出现一个被俘虏的，为川军赢得了全国的尊重。正是川军的巨大牺牲才换得台儿庄战役的胜利，李宗仁曾挥泪而言：“川军以寡敌众，不惜重大牺牲，阻敌南下，完成战斗任务，写成川军史上最光辉的一页。”李家钰部第四十七军，长期在晋东南作战，后编为叁十六集团军，驻守河南，在豫中会战中，由国民党上层指挥不力，豫西各部在混乱中转移，三十六集团军因是杂牌，奉命担任掩护，在转移途中，司令部直属队不幸与日军穿插分队遭遇，总司令李家钰当场中弹身亡，成为抗战中殉国的川军最高级别将领之一。无论是部队的装备和军事素质、部队待遇，都无法与国民党中央军相提并论。但抗日战争中，这支部队用自己大无畏的牺牲换来了“川军能战”、“无川不成军”的名声，伤亡居各省之首。而从成都附近各机场起飞的B29飞机对日本本土及其占领地共计投下炸弹3623吨，令日本法西斯胆寒。
战时政局
抗战开始后，刘湘抱病出征，川政交由第四十四军军长王缵绪处理。1938年1月，刘湘在汉口病故之后，王缵绪就想继承刘湘的军政职务并积极进行活动。蒋介石打算以重庆行营主任张群接任四川军政，又担心四川的留守军人不满。后蒋介石听取了重庆行营参谋长贺国光建议，让其实并不孚众望的王缵绪接任，以便随时可取代。3月，王缵绪升任第二十九集团军总司令。4月，代理四川省主席。为了进一步控制四川政局，蒋介石又于同年2月委任邓锡侯为重庆行营副主任兼川康绥靖公署主任。不久，邓锡侯从前线回到四川主持川康军务。任川康绥靖公署主任。
王缵绪当上省主席不久，逼走了省政府高等顾问张澜。他借整顿吏治和财政，任用亲信，排斥异己，使得刘文辉、邓锡侯的保定系军人反对，就连刘湘速成系的军人也对他不满。面对这种形势，王缵绪只有进一步投靠蒋介石。1938年7月，邓锡侯、潘文华、王缵绪及西康省主席刘文辉在成都与云南省主席龙云秘密签订了川康滇三省政治、军事、经济实行合作的盟约，联合抵制蒋介石的宰割。事后，王缵绪全盘向蒋介石密电报告，使邓、潘、刘对其恨之入骨，于是策动川康军人反对王缵绪。1939年8月10日，邓锡侯等指使川康彭焕章、陈兰亭、刘树成、周成虎、谢德堪、杨晒轩、刘元瑭七师长倒王，发出通电，列举王缵绪十大罪状。调动军队进逼省城。蒋介石乘机以平息事态为由，劝王缵绪率部出川抗日，自兼四川省主席。1940年，蒋介石则把省主席职务交给了张群(兼成都行辕主任)。张群主政四川，留在四川而拥有较大实权的川军将领，则只有川康绥靖公署主任邓锡侯了。邓锡侯便成了川康军界第一号人物。
邓锡侯从抗日前线回川任职后，邓将四十五军留川的黄隐部编为九十五军，由黄隐任军长。除策动川康七师长驱逐王缵绪外，对一切嫡系、非嫡系的部属都能以他所说的“公、诚、和、信”四个字来对待，因而威信大大提高。为了抗日大局，他还要常常调和国民党中央政府与川康地区以及地方各实力派之间的矛盾。此外，邓在动员四川军民支援抗战以及争取美国、印度对四川的援助等方面都作出了积极的贡献。