汉成帝即位十多年，年已30岁，后宫却没有一个存活的皇子。一次微服外出游乐，来到阳阿公主府，阳阿公主把养在府中的良家女都叫出来，取悦汉成帝，赵飞燕勾人魂魄的眼神、清丽动人的歌喉、婀娜曼妙的舞姿，一下子就倾倒了成帝。汉成帝将她带回宫。赵飞燕使个欲擒故纵之计，一连拒绝成帝三夜召幸，激起成帝征服之心，夜夜临幸，再也离不开她。
后来听说她还有一个妹妹赵合德，长得非常漂亮，又温柔多情，连赵飞燕也自愧不如，便下令招入宫中，姐妹“俱为婕妤，贵倾后宫”。成帝固宠赵氏姐妹，对其它妃嫔不屑一顾，对她们的宠爱逾越了礼制，许皇后、班婕妤等人皆失宠。鸿嘉三年(前18年)，许皇后姐姐蛊诅后宫有身孕的妃子被发觉，赵飞燕趁机告发许皇后等人蛊诅后宫女子，求己亲媚。太后得知后大怒，下令彻查，许皇后因此被废。之后汉成帝欲立赵飞燕为皇后，但太后王政君嫌弃她出身卑微不是侯门女，不同意，但其实王政君也是出身卑微的平民女。太后的外甥侍中淳于长为成帝立赵飞燕为皇后一事来沟通。永始元年(前16年)四月，成帝先封赵飞燕的父亲赵临为成阳侯，改变她家卑微的身份。六月，封赵飞燕为皇后，封赵合德为昭仪，大赦天下。
赵飞燕成为了皇后，虽然获得了作为女人的最显赫地位，但成帝对她的宠爱却渐渐不如以往，成帝最为宠爱她的妹妹赵合德，封为昭仪。赵合德居住的宫殿—昭阳舍极尽奢华，中庭以彤红之色，殿内油漆一新。门限以黄铜襄饰，并涂上黄金。上殿的阶梯以白玉砌成，殿内壁上露出的如带一般的横木以金环装饰，同时嵌入蓝田玉壁、明珠、翠羽、其富丽奢侈，为诸宫之最。《西京杂记》对赵氏姐妹的居处之奢华富丽也有长篇累牍的描述。赵飞燕姐妹虽然相继专宠后宫十多年，但都同样没有子嗣，野史《飞燕外传》中的解释是姐妹二人为驻颜却老使用息肌丸以致不孕。
绥和元年(前8年)，定陶王刘欣来长安，其祖母傅太后私下以许多金银珠宝、珍玩布帛贿赂赵飞燕姐妹，打通关节，在她们的帮助下，一直没有子嗣的汉成帝立侄子刘欣为太子。第二年春，前7年，46岁的成帝在赵合德寝宫突然去世，赵合德被众人追罪，因此自杀。
赵飞燕因为帮助成帝的侄儿刘欣即位，新帝感恩，仍旧尊她为皇太后。期间，有大臣说赵昭仪罪甚大，家属要连坐，矛头直指赵飞燕，哀帝没有处理。元寿二年(前1年)六月，哀帝崩逝。与哀帝不睦的王氏外戚集团东山再起，哀帝宠臣和外戚遭到了严厉的打击，傅太后丁太后被挖坟，赵太后被废，独尊王政君。王莽挟太皇太后王政君下诏曰“前皇太后与昭仪俱侍帷幄，姊弟专宠锢寝，执贼乱之谋，残灭继嗣以危宗庙，悖天犯祖，无为天下母之义。贬皇太后为孝成皇后，徙居北宫。”一个月后王莽又下诏将赵皇后和哀帝傅皇后一起贬为庶人，赶去看守自己丈夫的陵园，当天二人一同自杀，赵飞燕比妹妹赵合德多活了六年。一代妖姬就此香消玉殒……