抗战爆发后，蒋介石、汪精卫急于拉拢共产党及其同情者以外的全国各界名流，便在庐山搞了一个见面谈心活动，即所谓的牯岭谈话会。陶希圣也出席了本次谈话会，与会期间得到了蒋介石的召见，很快他的政治生涯得到转变，会后回到南京不久即任国防参议会参议员，并在大本营第六部任职。
来到南京的陶希圣住在西流湾8号周佛海的家，他经常与周佛海、高宗武等人共同密谋对日停战言和，很快其就成为低调俱乐部的重要成员。这些人鼓吹“战必大败，和未必大乱”的反动言论。但是在抗战的最初几个月里，全体国民对日侵略都表示强烈愤慨，对抗战到底都充满了信心。很少有人愿意公开表示支持对日本侵略者采取和解的态度。人们极不愿意公开谈论赞成和平、谈判或任何可能被解释为意味着松懈抗战意志的问题。当时国民党要员熊式辉私下警告陶希圣等人，因此低调俱乐部的活动才有所收敛。
1938年1月，陶希圣奉蒋介石之命，在汉口创立了文艺研究会，陶希圣任副总干事兼研究组组长，很快在全国各地设立分会。该学会以民间艺术团体名义，听从蒋介石的指挥，受汪精卫的指导，执行国民党宣传部的任务，其宗旨是：第一，要树立独立自主的理论，反对共产党的笼罩；第二，要造成一个舆论，使政府可战可和。就这样，在蒋介石的允许下，低调俱乐部戴上了文艺研究会的华丽桂冠，公开出现在了社会上，成为汪精卫一伙同日本特务机关进行秘密联络的重要反动工具。
1938年7月，陶希圣当选为第一届国民参政会参议员。在国防参议会和国民参政会，陶希圣成为领导这两个机构的汪精卫的顾问。陶希圣在南京、武汉和重庆期间，同汪精卫联系密切，经常到汪的住所密谈。很快，在打着反共和对日和平的旗帜下，陶希圣和汪精卫开始同流合污，共同卖国。
1938年12月19日，在抗战最为激烈的时刻，陶希圣与当时任国民党副总裁的汪精卫乘飞机经昆明逃亡河内，从而走上了叛国道路。
一到河内，汪精卫和陶希圣等八个所谓首义分子就组成最高委员会，陶希圣任政治委员会委员。12月12日晚，日本首相近卫文发表了对华政策声明，即所谓的“睦邻友好，共同防御共和经济提携”三项原则。收到声明的当晚，汪精卫和陶希圣等商议如何响应近卫声明，最后决定，以汪精卫个人的名义，在香港报纸上发表声明，阐述对日立场。27日，陶希圣等人携汪精卫的声明由河内秘密飞抵香港。一到香港，陶希圣就联系上了《南华日报》，将汪精卫的声明交给了该报社长林柏生。29日《南华日报》的头版头条的位置，以《汪副总裁致蒋总裁和中央执监委诸同志公开信》，发表了汪精卫公开卖国的声明。汪精卫的公开信发表后，在国内引起强烈的反响，受到全国人民的一致声讨和谴责。
1939年12月12日，汪精卫和日本谈判结束，达成《日中新关系调整纲要》，双方约定于30日共同签字。很快陶希圣发现日方的条件苛刻，再加上没有在汪精卫的伪政府取得实业部长的要职，遂生悔意。12月30日，陶希圣借口有病，没有参加签字仪式。经过此事件之后，陶希圣终于“深知汪氏政府无力解决实现日华和平问题”，于是决定“另觅途径”。
陶希圣对汪精卫和日本方面的不满，正好给蒋介石以可乘之机。
得知陶希圣有脱离汪精卫之意，蒋介石命杜月笙亲自去督办此事。到香港的杜月笙转告陶希圣等人，只要陶说声走，南京政府将不惜一切代价，确保他和家眷的安全。很快陶希圣从杜月笙的手中得到蒋介石答应“热情欢迎阁下返渝共事，其工作一定尊重尊意”的亲笔信。
1940年元旦前，陶希圣通过途径得知日伪政府对他与蒋介石的密切接触很不满意，预对其实行处理。因而他决定尽快逃离汪精卫。
1940年1月，在军统人员帮助下，陶希圣和高宗武携带汪日“密约”副本乘客轮逃离上海，并于5月抵达香港。
很快二人共同在香港《大公报》披露汪日签订的“密约”内容，同时发表高、陶致汪精卫的公开信，揭露日汪谈判的全过程，把汪精卫的卖国行径和日本灭亡中国的野心公之于众，引起国人的极大愤慨，使全国人民的抗日热情高涨。这一事件当时轰动中外，被称为“高陶事件”。
陶希圣终在人生的悬崖边上停下步来。不论其出于何种目的，“这一举措毕竟是对日本诱降与汪精卫卖国逆流的重大打击，也是给尚留在重庆阵营中的那些悲观动摇分子的深刻警示——求和之路走不通！”
即便是他本人也绝然没有料到，置身激荡的乱流之中，竟亦做出如此“翻江倒海”的事情来。
1940年6月起，陶希圣奉蒋介石之命在香港创办国际通讯社，编印《国际通讯》周刊，向战时军政机关提供世界局势分析及国际问题参考资料。1941年12月8日，太平洋战争爆发，香港沦陷；翌年2月，陶希圣随惠阳还乡队逃离香港，辗转来到重庆陪都。在老友陈布雷奉蒋之命的悉心安排下，任委员长侍从室第五组少将组长。陶希圣虽然一时糊涂，死里逃生，甚至差点“终累大德”，但仍得到蒋的重用，成为外界一般猜不透的谜，间或更有“汪蒋二人唱双簧”之说频仍。其弟子何兹全当时在重庆问：此话是真是假？陶希圣如实相告：“不是。好比喝毒药。我喝了一口，发现是毒药，死了一半，不喝了。汪发现是毒药，索性喝下去。”何兹全据此认为：“签订密约或揭露密约，这是投敌与主和的分界线。正如他自己所说：‘弟出生入死以求主和与投敌之限界，至今始为主和者吐气矣’……陶先生这话，是自慰也是实情。悬崖勒马，回头是岸，这和走下去是不同的两种境地：一是投敌，一是主和。陶先生主和，未投敌。这是大节。严重错误，未失大节。”
尽管如此，作为一介书生，陶希圣身上的弱点也显而易见，“他爱面子，重感情，遇事犹豫不决”。其实，陶希圣心中也明白，此番脱汪归来，蒋于他实有“不杀之恩”，且知之更深矣。在侍从室第五组的工作，“名为研究与写作，实际上希圣在战时军政枢密关所之内，无异于海上孤帆得此避风塘”，从此亦即成为蒋介石身边陈布雷式的亲信人物，尽管“明知其有伤手之虞，亦唯有尽心悉力捉刀以为之”。所谓“捉刀”，是指1942年10月，陶希圣代蒋介石撰写《中国之命运》（原名《中国之前途》）一书。蒋介石的文稿最初是告全国国民书，不过三万字，经多次修改与增订，最后扩至十万字以上。此书于1943年1月由上海书局出版，销行二十万册以上。以陶希圣嫡侄陶鼎来的个人看法：“蒋要他来写这本书，显然不是仅仅因为他会写文章，蒋下面会写文章的人很多。蒋要求于他，正是他在中国政治思想史和中国社会史上的研究成就，来补充蒋自己在理论上的不足。这是除陶希圣外，任何别人都做不到的。”
1943年1月，《中央日报》改组，陶希圣兼任总主笔；1946年5月，国民政府还都南京，陶任国民党中宣部副部长一职；1948年底，陶为蒋撰书“1949年元旦文告”；次年1月，蒋介石宣布下野，其引退文告及代总统行视声明，均由陶希圣负责。不久，陶即随蒋去了台湾，在国民党中央仍位居要津，参与国民党内部改造运动，任中央改造委员会设计委员会主任委员，兼中国国民党总裁办公室第五组组长，后改任第四组组长，全面主管舆论宣传工作。蒋的另一本书《苏俄在中国》，也是其捉刀代笔。70岁时，他在《中央日报》董事长位上退休，离开政治权力中心。1971年，陶希圣与其四子陶晋生院士合力将《食货》复刊，改为月刊。以姻亲刘光炎先生的一段描述，陶希圣“每晚必看电视。常孤灯独坐，凝视默想，俟十一时电视播完，然后拂纸属文，往往至深夜，日数千字，习以为常。所为文大半以实所主办之《食货》月刊……”在其后20年的专业著述中，学术理论更见圆融、通达。某一年，其好友唐德刚从美赴台参加一个史学会议，其间应约到陶府参加宴会，看见客厅壁上挂有蒋介石亲书的、褒扬陶氏“忠贞”之条幅，不由感叹这沧桑岁月中人与事的兴衰沉浮。只是此时天高云淡的陶希圣，已不愿再回首多谈什么“高陶事件”了，那委实是中国现代史上书生“误搞政治”的一个典例。
陶希圣于1988年6月27日在台北逝世，享年90岁。