诸葛亮于公元223年四月刘备白帝城托孤后，治理蜀汉朝政，至公元234年八月病逝于北伐军中，前后达12年之久。其间，诸葛亮执掌蜀汉军政大权，实行对内以法治蜀，对外联合东吴、共抗曹魏的战略方针，维持了蜀汉政权与魏、吴两国鼎足而立的局面。诸葛亮死后，其培养的接班人蒋琬、费祎、姜维等人先后执掌蜀汉军政大权，直至公元263年蜀汉灭亡。
关羽失荆州、夷陵之战刘备大败，关羽、张飞、马良等身亡，黄权降魏，法正、黄忠、马超等智士大将病故，故蜀汉政权蒙受了严重的人才损失。诸葛亮秉政以后，其选择接班人的余地很少。马忠、张嶷等人，虽才华出众，却得不到诸葛亮的重用。刘备夷陵惨败后，黄权被阻隔在江北，不得已而降魏，而马忠此时却及时给刘备送来5000精兵。刘备极为欣赏马忠的才华，不由感叹道：“虽亡黄权，复得狐笃 ，此为世不乏贤也。”后主时，马忠在平定南中叛乱后，以政治手腕代替军事行动，治理少数民族地区，“威恩并立，是以蛮夷畏而爱之”，南中地区出现了长时间的稳定局面。马忠在治理南中的过程中表现出了过人的政治军事才能。
马谡为襄阳大族出身，“才器过人，好论军计”，其兄马良与诸葛亮关系非同一般，诸葛亮对马谡也是“深加器异”。刘备临终时曾告诫诸葛亮：“马谡言过其实，不可大用，君其察之！”但诸葛亮“犹谓不然，以谡为参军”，马谡给诸葛亮信中则声称“明公视谡犹子，谡视明公犹父”。很显然，由于马谡与诸葛亮的亲密关系，诸葛亮已经将其作为自己的接班人培养，“每引见谈论，自昼达夜”，足见其对马谡的信任。公元225年诸葛亮平定南中，即是采纳了马谡“攻心为上，攻城为下，心战为上，兵战为下”的建议，结果不仅平定叛乱，且“终亮之世，南方不敢复反”。公元228年，诸葛亮第一次北伐，他违背众人意见，不用“宿将”魏延、吴壹等人，而任命并无实战经验的马谡作先锋，结果马谡犯了严重的战略错误，“依阻南山，不下据城”，被曹魏名将张郃“绝其汲道，击，大破之”。应该说，马谡有一定的才能，作为军师、参谋堪当其任，但不是将帅之才，更不是诸葛亮接班人的合适人选，但诸葛亮因为与马氏兄弟的良好关系，不顾刘备临终之劝诫，对马谡盲目信任，最终导致街亭大败。
诸葛亮临终前，后主刘禅对于蜀汉王朝的最高军政长官的任命不敢擅作主张，派人千里迢迢地从成都赶赴陕西岐山五丈原军中，询问诸葛亮的意见。《三国志·杨戏传》注引《益部耆旧杂记》有如下记载：诸葛亮于武功病笃，后主遣（李）福省事，遂因咨以国家大计。福往具宣圣旨，听亮所言。至别去数日，忽驰思未尽其意，遂却骑驰还见亮，亮谓福曰：“孤知君还意，近日言语，虽弥日有所不尽，更来一决耳。君所问者，公琰其宜也”。福谢：“前实失不咨请公，如公百年后，谁可任大事者？故辄还耳。乞复请，蒋琬之后，谁可任者？”亮曰：“文伟可以继之。”又问其次，亮不答。福还，奉使称旨。诸葛亮死后，刘禅完全遵照了诸葛亮的遗命，“亮卒，以（蒋）琬为尚书令，俄而加行都护，假节，领益州刺史，迁大将军，录尚书事”；蒋琬死后，又以费祎为大将军，录尚书事，执掌军政大权。费袆之后，掌握蜀汉军权的是大将军姜维。姜维是诸葛亮在第一次北伐时收降的“凉州上士”，其是诸葛亮精心培养的军事接班人。陈寿著《三国志》，将上述三人共列一传；诸葛亮之后，蜀汉王朝不置丞相一职，而裴松之与干宝称此三人为“蜀相”，足见诸葛亮接班人对于蜀汉政权的重要意义。
蒋琬，零陵人，弱冠时已经知名于世，“以州书佐随先主入蜀，除广都长”，，诸葛亮对其格外器重。《三国志·蒋琬传》有这样一段记载：先主尝因游观奄至广都，见琬众事不理，时又沈醉，先主大怒，将加罪戮。军师将军诸葛亮请曰：“蒋琬，社稷之器，非百里之才也。其为政以安民为本，不以脩饰为先，原主公重加察之。”先主雅敬亮，乃不加罪，仓卒但免官而已。
蒋琬治理一县，因不理事而被罢官，与庞统任耒阳令不治被免有异曲同工之妙，而诸葛亮对其的器重与庇护从中也可见一斑。诸葛亮开府治事后，即任命其为东曹掾，举茂才，蒋琬辞让，诸葛亮教答曰：“思惟背亲舍德，以殄百姓，众人既不隐於心，实又使远近不解其义，是以君宜显其功举，以明此选之清重也。”可见诸葛亮对蒋琬才能的肯定与信任。诸葛亮连年北伐，蒋琬留守后方，“常足食足兵以相供给”。诸葛亮每与人语，便称赞说：“公琰托志忠雅，当与吾共赞王业者也”，并且秘密奏表后主：“臣若不幸，后事宜付蒋琬”。可以看出，诸葛亮已将蒋琬视为自己的第一接班人。蒋琬之所以为诸葛亮所看重，除了自身所展现的杰出政治才能之外，其属于荆州集团青年才俊这一身份也是重要因素。同一时期的荆州集团青年人才之中，马谡兵败身亡，向宠虽然军事才能突出，但政治方面没有可以称道的地方，而作为诸葛亮的接班人，政治才能突出是必需的，其余董厥、郭攸之、樊建等人，才能平平，因此，蒋琬便成为诸葛亮接班人的第一人选。
诸葛亮去世后，蒋琬“为尚书令，俄而加行都护，假节，领益州刺史，迁大将军，录尚书事，封安阳亭侯”，后来又开府治事，升为大司马，执掌了蜀汉军政大权。诸葛亮新亡，蜀汉王朝面临严重危机，“远近危悚”，蒋琬“出类拔萃，处群僚之右，既无戚容，又无喜色，神守举止，有如平日，由是众望渐服”，挽救了蜀汉王朝的一场危机。需要指出的是，蒋琬并非单独执政，而是逐渐让渡了一部分权力给诸葛亮指定的另外一位接班人费祎。
费祎，江夏人，年轻时随族父伯仁“游学入蜀”，与蒋琬一样。刘备立太子，费祎因为才学名气，遂“为舍人，迁庶子”，后主刘禅继位后，任黄门侍郎。费祎的才能也被诸葛亮看重，据《三国志·费祎传》载：“丞相亮南征还，群僚於数十里逢迎，年位多在祎右，而亮特命祎同载，由是众人莫不易观。”
费祎政治才华真正展现是在出使东吴时。诸葛亮南征归来后，“以祎为昭信校尉使吴。孙权性既滑稽，嘲啁无方，诸葛恪、羊衜等才博果辩，论难锋至，祎辞顺义笃，据理以答，终不能屈。”“孙权每别酌好酒以饮祎，视其已醉，然后问以国事，并论当世之务，辞难累至。祎辄辞以醉，退而撰次所问，事事条答，无所遗失。”费祎所展现的才华令孙权为之折服，并称“君天下淑德，必当股肱蜀朝，恐不能数来也。”诸葛亮北伐时，请费祎为参军，“以奉使称旨，频烦至吴”。这其中除了费祎本人的杰出才能之外，也表现了诸葛亮的知人善用。诸葛亮临终时，指定了蒋琬和费祎这两位接班人，蒋琬执掌蜀汉军政大权，先任尚书令，后任大将军，费祎继蒋琬为尚书令。尚书令在后汉三国时对君主负责，总揽一切政令，后来更是相当于丞相之任。由费祎出任尚书令实际上是分割了内政上的部分权力。
费祎于公元243年出任大将军、录尚书事。第二年，曹魏大将军曹爽、征西将军夏侯玄攻打汉中，蜀汉镇北大将军王平率军拒敌，费祎率军救援，魏军退兵。曹爽此次伐蜀，意在“立威名于天下”，本人则没有任何实战经验，且不听司马懿的谏阻，一意孤行，结果“关中及氐、羌转输不能供，牛马骡驴多死，民夷号泣道路。入谷行数百里，贼因山为固，兵不得进”，曹爽“乃引军还”。这是诸葛亮死后，蜀汉对曹魏的第一次军事胜利，但此次胜利主要功臣是王平，费祎并未表现出其军事能力。
姜维，曹魏天水郡人，为郡郎中，参本郡军事。建兴六年（公元228年），诸葛亮第一次北伐，姜维降蜀。诸葛亮对姜维刮目相看，格外垂青，《三国志·姜维传》有如下记载：亮辟维为仓曹掾，加奉义将军，封当阳亭侯，时年二十七。亮与留府长史张裔、参军蒋琬书曰：“姜伯约忠勤时事，思虑精密，考其所有，永南、季常诸人不如也。其人，凉州上士也。”又曰：“须先教中虎步兵五六千人。姜伯约甚敏於军事，既有胆义，深解兵意。此人心存汉室，而才兼於人，毕教军事，当遣诣宫，觐见主上。”
诸葛亮选择姜维作为其陇右攻守策略的重要人选，同时将其视为自己的军事接班人，任命其为中监军征西将军，跟随自己北伐。由于诸葛亮独揽军政大权且用兵谨慎，姜维一直没有单独领兵作战的机会。公元234年八月，诸葛亮病逝于五丈原，姜维负责全军撤退时殿后，司马懿率军追赶，“姜维令（杨）仪反旗鸣鼓，若将向宣王（司马懿）者，宣王乃退，不敢逼”，初次展示了其过人的军事才华。
返回成都后，姜维“为右监军辅汉将军，统诸军，进封平襄侯”。延熙元年（公元238年），姜维“随大将军蒋琬住汉中”，实际指挥军事，不久，蒋琬升迁大司马，姜维也以司马职衔，参与军政决策，并“数率偏军西入”，领军北伐。延熙六年，姜维“迁镇西大将军，领凉州刺史”，实际上成为蜀汉政权的军事领导人。蒋琬去世后，姜维“迁卫将军，与大将军费祎共录尚书事”。
延熙十六年，费祎遇刺身亡，蜀国的军事大权完全掌握在姜维手中。姜维完全采取诸葛亮以攻为守的方针，不顾蜀国国力，“玩众黩旅”，频繁发动对曹魏的战争。姜维连续三年对曹魏用兵，虽有小胜，但都因粮食运输困难，不得不撤军。此后，姜维对曹魏用兵，屡屡受挫，至景耀五年（公元262年），姜维“累年攻战，功绩不立，而宦官黄皓等弄权於内，右大将军阎宇与皓协比，而皓阴欲废维树宇。维亦疑之。故自危惧，不复还成都”。