公元前60年(汉宣帝神爵二年)，匈奴统治阶级内部发生内讧。驻守西域的匈奴日逐王先贤掸害怕遭遇不幸，率部众自愿归服西汉，匈奴设立的“僮仆都尉”随之撤消。至此，天山南北诸地均归西汉王朝管辖。西汉中央政府为了加强对西域各地的军政管理，在乌垒城(今轮台县策大雅南)设立西域都护府。
意义：
西域都护府使被匈奴切断了的“丝绸之路”得以恢复发展，畅通无阻，各国人民在这条中西交通要道上撒下了友谊的种子。西域的胡麻(芝麻)、胡豆(蚕豆、豌豆等)、胡瓜(黄瓜)、胡葱(大葱)、胡萝卜等植物和骆驼、驴、马的优良品种传入中原，内地的丝绸织品和铁器等工艺品、生产品源源不断地输往西域，东西方的交流达到了前所未有的程度，大大地丰富了各国人民的生活。 汉西域都护府这种管辖方式，也为中国后世王朝开创了先例，十六国后凉吕光在统一西域后，曾仿效汉代，设置西域大都护，行使主权。唐代，在边区各族先后统辖在一个政府下之后，也分别设置了都护府。唐东北有“安东都护府”;北边有“安北”、“单于”等都护府;西北有“安西”、“北庭”等都护府;西南有“保宁”、“支南”都护府。这都借鉴于汉代，适应了中国统一的多民族国家进一步形成和巩固的需要，有着积极的历史作用。