她本是奴仆之女，自小在平阳侯家学习歌舞。只因汉武帝路过平阳公主家，命运得以改变，成了汉武帝的第二任皇后。她就是卫子夫，母亲卫媪是平阳侯家的奴仆，西汉历史上很有名的大将卫青和霍去病是她的弟弟和外甥。建元二年(公元前139年)，武帝刘彻去霸上祭祀祖先，回宫时顺路去看望姐姐平阳公主。平阳公主见弟弟前来，大摆筵席招待，让府上的歌姬唱歌跳舞逗武帝开心，卫子夫也在其中。武帝在众人之中，一眼便注意到了花容月貌、婀娜多姿的卫子夫。
席间，武帝起身更衣，平阳公主让卫子夫去侍奉武帝更衣，被武帝临幸。等武帝离开时，平阳公主将卫子夫送给武帝。进宫后的卫子夫并没有得到武帝宠幸，武帝甚至将她忘了。建元三年(公元前138年)，武帝准备缱散一批年老体弱无用的宫女出宫。卫子夫得以再次见到武帝，请求武帝将她也缱散出宫。这时武帝才将她记起，出于对她的怜爱，武帝将她留在宫中。自此，卫子夫便被武帝盛宠，也很快有了身孕。
卫子夫得宠，陈皇后(阿娇)自然是不乐意。当她知道卫子夫怀孕，而自己多年未能生育，十分嫉妒。于是她和母亲刘嫖准备绑架卫青，然后将其杀掉，以恐吓卫子夫。幸得公孙敖带着一帮人将卫青救下，卫青才幸免于难。陈皇后并没有因此放弃，她又用巫蛊之术诅咒武帝宠妃。武帝知道后大怒，废掉了她的皇后之位，幽禁于长门宫。元朔元年(公元前128年)，卫子夫为武帝生下一子刘据(之前生了三个女儿)。此时的武帝已经二十九岁了，终于有了第一个儿子，欣喜异常，还让枚皋及东方朔作《皇太子生赋》及《立皇子禖祝》之赋，昭告天下。
卫子夫生下刘据不久后，便被册封为皇后，刘据也被立为太子(六年后)。卫子夫当上皇后，她的家人也跟着沾了光，卫青和霍去病更是为汉朝立下汗马功劳。卫子夫当上皇后，低调谦恭，将后宫打理得井井有条，解决了武帝的后顾之忧，得到了武帝长期的信任和恩宠。随着刘据一天天长大，卫子夫的容颜也一天天变老。随着王夫人的出现，卫子夫渐渐被武帝冷落。失宠后的卫子夫并没有像别的女子那样，争风吃醋。她反而抱着一颗平常心，尽心尽责的打理后宫之事，依然被武帝信任和尊重。
到了晚年，武帝喜怒无常，疑心较重，宫中大兴巫蛊案，惨死无数。公孙贺的老婆是卫子夫长姐卫君孺，两人有一子公孙敬声。公孙敬声仗着母亲的关系，不守法纪，私自挪用军饷一千九百万钱。事情败露之后，被捕入狱。此时武帝要抓捕的朱安世一直未能归案，公孙贺便主动请缨去抓捕朱安世，以赎公孙敬声之罪。朱安世被抓后怀恨在心，在狱中上书诬告公孙敬声与武帝阳石公主私通，并在武帝经常出入的甘泉宫路中埋了巫蛊。武帝知道后大怒，查究治罪。公孙贺父子最后死在狱中，诸邑公主、阳石公主、卫青之子卫伉、卫长公主之子曹宗均受牵连被诛。
江充曾得罪过太子刘据，而武帝年事已高，行事糊涂。江充认为武帝时日无多，如果刘据即位的话，他的日子肯定不好过。江充便在武帝面前说，有人用巫蛊之术诅咒他早死。武帝便派他调查此事。江充此时便陷害刘据，搜查太子府时搜到了巫蛊。
刘据见江充陷害自己，想向武帝亲自解释，却遭江充阻挠。面对江充的阻挠，刘据以为武帝被江充毒害或控制。刘据听从少傅石德之计，只好起兵缉拿江充。刘据起兵后，武帝认为他是受了江充陷害才这样做，派使者去调查。而使者胆小不敢入城，在武帝面前谎称刘据造反。武帝派人讨伐刘据，刘据逃出长安后走投无路自杀而亡，卫子夫也含恨自尽。一年后，武帝查清此事，后悔不已。武帝为追思太子，修建了思子宫和望思台，寄托哀思。卫子夫母仪天下三十八年，只用了一口小木棺将她安葬。直到曾孙汉宣帝即位，才将她改葬，并追谥她为孝武卫思皇后。