吉顼早年参加科举，以进士及第，累迁至明堂尉。他生性阴毒，但敢于进谏。
神功元年(697年)，箕州刺史刘思礼自称善于相术，称洛州录事参军綦连耀有天子之命。而这历来都被视为禁忌。
吉顼得知消息，心中不安，便告知酷吏来俊臣，让他向朝廷告发。但来俊臣不但将功劳据为己有，还罗织罪名，准备加害吉顼。吉顼忙向朝廷告变，得到武则天的召见，面禀实情，这才幸免于难。
是年六月，来俊臣下狱，被法司判处死罪。但武则天却认为来俊臣有功于国，始终犹豫不决，迟迟不肯批复。当时，吉顼正担任右肃政台御史中丞。他随武则天游园，趁机进谏道：“天下臣民皆对陛下不肯处死来俊臣感到疑惑。来俊臣诬杀忠良，罪恶如山，乃是一个国贼，杀之何惜!”武则天遂下定决心，命处斩来俊臣。
圣历元年(698年)，突厥入寇，攻陷赵州、定州等地。武则天任命吉顼为相州刺史，让他招募士卒，抵御突厥南侵。吉顼虽以不通武事相推辞，但未得到武则天的批准，只得到相州赴任，却招募不到士卒。不久，武则天命太子遥领元帅之职，当即便有数千人应募。吉顼回朝后，在朝堂上当众讲述此事。武氏诸王都对他非常憎恶。
圣历二年(699年)，武则天成立控鹤府，任命男宠张易之为控鹤监。吉顼因与张易之交好，也被引入控鹤府，与银青光禄大夫张昌宗、殿中少监田归道、凤阁舍人薛稷、正谏大夫员半千、夏官侍郎李迥秀一同担任控鹤内供奉。他为人干练，被武则天倚为心腹。是年腊月，吉顼升任天官侍郎，加授同凤阁鸾台平章事，成为宰相。
久视元年(700年)，吉顼因拥护太子李显，受到武氏诸王的嫉恨，被揭发出其弟冒官一事。他也因此受到牵连，被贬为琰川尉，又改任安固尉(《新唐书》作始丰尉)。不久，吉顼去世，但具体时间不详。
景龙四年(710年)，唐睿宗继位，追论吉顼之功，追赠为左御史台大夫。
吉顼为相时间不足一年，在施政上并无建树。但他在拜相之前却颇有一番作为。
主要成就：
谏杀来俊臣：吉顼担任御史中丞时，曾劝谏武则天，使得武则天下定决心，诛杀来俊臣，结束了酷吏政治。
抑武拥唐：吉顼曾通过武则天的男宠张易之兄弟，向武则天进言，劝其迎复庐陵王李显。后来，吉顼被贬出朝廷，仍不忘进谏皇帝，试图削弱武氏诸王的势力。
抵御突厥：吉顼在突厥之乱时出镇相州，负责招募士卒，抵御突厥南侵。后又担任河北道监军使，辅佐狄仁杰，迅速驱除了突厥势力对赵州等地的控制。