“株连九族”，已经是相当恐怖了，然而，方孝孺却遭到了历史上绝无仅有的“十族”之诛。即在宗亲九族之外加上门生故旧，牵连者不计其数！方孝孺到底犯了什么罪，竟至于要遭此“十族”之诛呢？
所谓“九族”，一般指的是“父族四、母族三、妻族二”。其中“父族四”指：父母、兄弟、姊妹、儿子；出嫁的姑母及其儿子；出嫁的姐妹及外甥；出嫁的女儿及外孙。“母族三”指：外祖父一家；外祖母的娘家；姨母及其儿子。“妻族二”指：岳父的一家；岳母的娘家。
洪武九年(1376)，二十岁的方孝孺拿着自己写的谈立身之道的文章《杂诫》来到宋濂那里，拜宋濂为师。宋濂好多年都未见过这样好的文章了，很高兴地把方孝孺纳为弟子。
相传，一次太祖朱元璋设宴，宋濂出席，太祖命宋濂作一篇《灵芝甘露论》，限明晨交卷。宋濂回家后将此事告诉了方孝孺后，自己因宴中饮酒过多，一觉睡到天明才醒。
准备上朝了，宋濂才想起作《灵芝甘露论》的事，大惊失色。方孝孺胸有成竹地对宋濂说：“老师不必惊慌，我已代师写成一篇，未知可否？请老师定稿。”宋濂看后十分满意，未作修改，便直接上呈太祖。太祖看后，觉得此文与宋濂的文风不同，问道：“这是学士的手笔吗？”宋濂只好如实说：“这是我门生方孝孺的手笔。”太祖听后很高兴，说：“此生良胜汝。”
洪武十五年(1382)，经东阁大学士吴沉等人推荐，二十六岁的方孝孺来到南京，受到明太祖朱元璋的召见。明太祖见他举止端庄，学问深厚，称赞他是个不可多得的人才。但方孝孺力主施行仁政，志存教化，与朱元璋重典治国的政治主张相差甚远。朱元璋深知才非所用，不如不用，只是对皇太子说：“这是一个有才华的正直之士，但现在还不是用他的时候，让他历练得更加成熟一些，将来好辅佐你。”于是厚礼相待，送他归乡。
对于方孝孺而言，身怀匡世之才而无用武之地，实在是件憾事。此后十年，他隐居在家，一心著书立说，过着清苦的生活。著有《周易考次》、《宋史要言》、《文统》等多部作品，还写了大量的诗歌。直到洪武二十五年(1392)，经人再次推荐，朱元璋才让他担任汉中府学教授，成了个刚刚入流的九品学官。
后来朱棣占领南京后，方孝孺果然不肯归附。因姚广孝事先嘱托过，朱棣没有杀他，而是将他投入狱中。其实，朱棣也有意借用方孝孺的威望来收揽人心，所以燕军攻破南京后，朱棣屡次派人到狱中向方孝孺招降，希望由他撰写新皇帝即位的诏书，方孝孺坚决不从。朱棣又派孝孺的学生廖镛、廖铭二人前去劝说，反被孝孺痛斥一顿。最后朱棣强行派人押解方孝孺上殿，方孝孺披麻戴孝而入，悲恸而极，哭声响彻大殿。
孝孺接过笔，写上“燕贼篡位”几个字后，随即掷笔于地，且哭且骂：“死就死！诏书绝不能写。”朱棣勃然变色，提出警告：“你难道不怕灭九族？”“灭十族又如何？”“好！”朱棣恶狠狠地说，“我就灭你的十族。”
在当年的六月二十五日，也就是朱棣登上皇帝宝座的第八天，就在南京的聚宝门，当着方孝孺的面，朱棣将“十族”一个一个地杀戮。每杀一个追问一声方孝孺，是否回心转意。当方孝孺看到他的弟弟方孝友受自己的牵连，就要被砍头时，深感痛心，泪流满面。
临到最后杀方孝孺时，方孝孺谩骂不止。朱棣先是命人将方孝孺的嘴割裂至两耳，并割下舌头，随后处以凌迟之刑。
死前，年仅四十六岁的方孝孺器宇轩昂，作《绝命词》一首。
天降乱离兮孰知其由？
奸臣得计兮谋国用犹；
忠臣发愤兮血泪交流！
以此殉君兮抑又何求？
呜呼哀哉兮庶不我尤！
清初史家谷应泰这样叹道：“嗟乎！暴秦之法，罪止三族；强汉之律，不过五宗……世谓天道好还，而人命至重，遂可灭绝至此乎！”