长孙无忌在太子承乾和魏王李泰争储的时候，认为谁继承皇帝位都是他妹妹文德皇后的亲儿子。谁争赢了，他都是天子元舅，所以长孙无忌采取坐山观虎斗的态度。贞观十七年，太子李承乾被废，李泰被贬，李世民想立李恪为太子。
李恪是炀帝女杨氏所生，不是长孙皇后的儿子。这下子长孙无忌坐不住了，赶紧去找文德皇后的小儿子晋王李治，说了一大堆"世人皆可成尧舜，况晋王乎?"之类的话，劝说晋王争储君之位。李治表现出争储的决心后，长孙无忌络众大臣，坚决反对太宗立李恪为太子，强烈要求太宗立文德皇后幼子李治为太子。
在长孙无忌的扶持下，李治终于当上了大唐天子。李治当上皇帝后，对当年争储失败的哥哥们都不错。长孙无忌认为当皇帝不能心慈手软，对皇权有威胁的皇子，必须定点清除。就诬陷李恪参与房遗爱谋反案，要李治赐死李恪。李恪见元舅出示李恪谋反的铁证，就依元舅之言，赐死了李恪。
高宗想立武氏为后的时候，长孙无忌坚决反对，高宗要老婆不要舅舅，逼死了长孙无忌。长孙无忌一生总算可以盖棺定论了。《新唐书》上对于长孙无忌杀李恪的事情，明确定为冤杀。但是却认为他是为了维护高宗的皇权，所以给他"悉心奉国，以天下安危自任"的评价。
《新唐书》为什么会这么评价长孙无忌呢?当时的情况是李治优柔寡断，李恪虽然表现出不想争权的姿态，但是亡隋旧臣虎视眈眈。长孙无忌知道李恪没有李世民那样的雄才大略，怕亡隋旧部拥立李恪，所以长孙无忌为了李治的帝位稳固，甘愿背骂名杀了李恪。
武后革命，李唐皇室几乎被屠杀干净，幸存的李唐皇室深感若是李治听元舅的话，就没有武后之祸。李唐复兴后，皇室认为长孙无忌杀李恪是不得已为之，追复了长孙无忌官职，将长孙无忌迁葬太宗昭陵。