1916年3月，宋庆龄和孙中山自日本返回上海。自此以后将近10年中，孙中山继续领导革命，其间数度蛰居上海，着书立说，或开赴广州，主持政务，夫妇常在一起。宋庆龄与孙中山在一起工作，她“辉煌的头脑，充实了她丈夫的头脑，完全了他更伟大的人格。“
当他们回国后，孙中山南下广州任大元帅，领导第一次护法运动。由于受到军阀和政客的排挤，愤而辞去大元帅职务。这时孙中山困居上海，一筹莫展，极度苦闷，好似陷入绝望境地。宋庆龄对孙中山在生活上悉心照料，在精神上鼓励孙中山振作起来。
宋庆龄深知孙中山爱好读书，随时帮助他收集有价值的书和报刊杂志，协助孙中山查阅资料，着书立说。从1918—1919年间，孙中山闭门谢客，撰写文稿，决心改变现状。这期间的着作，都包含着宋庆龄的心血。她还帮助孙中山起草许多电函稿，作英文翻译，勤勤恳恳地尽到秘书的职责。她还加紧学习德文、俄文，为和苏联联系做准备。孙中山和宋庆龄对列宁十分钦佩。这期间，宋庆龄多次帮助孙中山与苏联联系。1918年，孙中山与列宁开始往来电函。1922年，列宁和孙中山之间第一次建立了直接联系。宋庆龄说：“在通信往来当中，这两位伟大的革命战士在争取人类自由和进步的斗争中携起了手来。“
历史事实证明，孙中山和宋庆龄结合在一起，的确“能够成就他们分居时所不能成就的事业“。
1920年11月25日，宋庆龄随同孙中山离开上海重返广州，恢复军政府工作。二人临时住在新亚酒店，后移至粤秀楼。1921年4月，孙中山在广州召开非常会议，决定成立中华民国正式政府，总统府设在越秀山南麓。1921年5月5日孙中山就任临时大总统。10月24日，孙中山抵达桂林，计划集师北伐，宋庆龄在后面积极配合孙中山的军事行动，发动妇女组织“出征军人慰劳会“。同时，宋庆龄动员各界人士，募集到巨额慰问经费，组织慰劳队到前线慰问出征的战士，随后由人护送到桂林。
在桂林，孙中山和宋庆龄会见了列宁派来的代表马林。正在北伐军顺利进军的时候，孙中山亲自培植起来的部属陈炯明在后方密谋反叛。1922年5月18日其部将率重兵乘虚潜入广州，广州气氛非常紧张，粤秀楼近处驻满陈炯明部队。为扭转局势，宋庆龄与孙中山不得不迅速赶回广州，了解到陈部确有谋反迹象。6月12日，孙中山在广州举行记者招待会，希望陈炯明所部退回东江原防。然陈叛迹日着，数名要员、华侨被杀，事态十分严重。15日晚，陈炯明部队已经开始包围总统府。孙中山得知陈叛变的确切消息时，十分伤心，“悲愤得欲以身殉职“。
6月16日凌晨两点，孙中山得到秘密报告，陈炯明部队将攻击粤秀楼，情势危急。宋庆龄正在酣梦中，忽被孙中山叫醒，要她随他一块撤离险地。宋庆龄顾全大局，临危不惧，认为若同孙中山一同行动，易被判军发现。因此，坚持留下来掩护孙中山秘密撤离，并深情地看着孙中山说：“中国可以没有我，不可没有你！“卫士们都劝宋庆龄赶紧撤离，但阻挡不住她的决心。孙中山不得已才答应先行。但是令50名卫队全留守府中，自己只身逃出。孙中山两次避过叛军耳目，终于到达黄埔永丰舰上，按事先约定，鸣炮三响，以示安全抵达永丰舰。震撼夜空的三声炮响传到粤秀楼，宋庆龄和卫队人员才松了一口气。
在孙中山走后半小时，忽然炮声四起，叛军开始向粤秀楼发起进攻。叛军占据山地，居高临下，左右夹击，还疯狂地喊着：“打死孙文！打死孙文！“由于四周漆黑，看不到敌兵，小卫队暂未还击。黎明时，卫队开始用来福枪和机关枪与叛军对射。奋勇抗击，击退叛军三十余次的进攻。叛军又用炮猛轰粤秀楼，洗澡房被炮弹击毁。但卫队仍英勇作战，毫不畏惧。8时许，子弹快打完了。由于孙中山已安抵永丰舰，此时留在山上也没有意义了，宋庆龄决定下山。于是两名卫士和姚队长他们四人，循着天桥往前爬行。流弹在空中飞鸣，有一二回正从宋庆龄的鬓部穿过。当他们刚刚穿过天桥，天桥就被叛军炸塌。姚队长中弹倒下。两位卫士把他抬入总统府后院进行包扎。当他们来到总统府时，周围尽是炮火，宋庆龄刚走出总统府房间，房屋顶就被炸塌。自晨8时到下午4时，宋庆龄他们无异藏身于炮火连天的地狱里。
下午4时，广州卫戍区司令魏邦平派副官到总统府来讲条件。卫兵提出的条件第一就是保证宋庆龄的安全，但那个副官说他不能担保宋庆龄的安全。这时，两层铁门被打开，叛军一哄而入。在一片混乱中，宋庆龄冲出大门，并急中生智，把手中包裹里的东西撒在地上。她利用叛军们抢钱物之机从人群中逃出。宋庆龄此时身怀有孕，行动不便。逃出大门后，宋庆龄凭着机智勇敢，多次躲过叛军，艰难地走到沙面一位友人处休息，后又乘电船到达岭南大学(中山大学校址)校长钟荣光家里。由于过度紧张和劳累，宋庆龄在钟荣光家里流了产，这是“一生惟一的一次妊娠“。
以后，宋庆龄安全转到黄埔岛，登上永丰舰。宋庆龄后来说“我终于在舰上见到了孙中山，真如死别重逢。“经过这次惊心动魄的枪林弹雨的洗礼，宋庆龄的革命意志更加紧强，所以后来她身陷逆境时，总是临危不惧，威武不屈。宋庆龄在这件事中表现出的临难应变和大义凛然及几年来辅助孙中山南征北战的功绩，受到了革命党人及广大官兵的衷心爱戴，国民党中一些原来对宋庆龄与孙中山结婚不满的党员，也开始对宋庆龄刮目相看。
陈炯明叛变，宋庆龄广州蒙难，因惊恐疲惫交迫而导致流产，以至于终身未生，这对于一个女性来说，不但在健康方面受到严重的损害，精神上所蒙受的创痛，尤为严重。但宋庆龄毕竟是一代伟人，她具有博大的胸怀和真诚的爱心。在以后的革命生涯中，她心中装着成千上万的儿童，长期致力于妇女儿童福利事业，疼爱孩子，为全中国的儿童献出了她那博大的母爱。
蒋介石次子蒋纬国辞世之后，他生前对哥哥蒋经国身世的质疑随即引爆，引起轩然大波。不过，已开放的蒋介石日记记载，蒋夫人宋美龄婚后曾经怀孕却小产，等于间接证实蒋纬国养母姚治诚所言“蒋介石已无生育能力”的说法是不确的。
据台湾《联合报》报道，蒋纬国是戴季陶之子，却由蒋介石养大且视为亲生。他自觉一生受到哥哥的压制，内心里有一事不吐不快，是养育她的姚治诚曾告诉他，“父亲”在幼年时阴囊曾不小心被暖炉烫伤，母亲王太夫人为他抹猪油疗伤，却因此在雪地里被狗咬了，以致没有生育能力；因此，蒋经国不是蒋介石的亲生儿子。
但蒋介石日记里记载，一九二七年十二月他与宋美龄结婚后，一九二八年宋美龄怀孕，他极为欣喜；然而却意外因刺客行刺而流产。
美国斯坦福大学研究员郭岱君说，日记记载那年八月，一个星期内有人两度买通蒋介石住处楼下的卫兵上楼行刺，第一次是二十四日午夜，刺客买通卫兵后走到楼下却惊醒了宋美龄，蒋在二十五日的日记记载“妻病小产”；二十七日深夜换成两名被买通的卫兵侵入卧室准备开枪行刺，却因蒋一个翻身而惊走。蒋事后查明主谋者为谁，以后宋美龄也就未再生育。
日记上对宋美龄小产的记载，不仅证实姚治诚对蒋纬国所言不确，也破解了以英文撰写的《陈洁如回忆录》所称，蒋介石为何无法生育是因他年轻时罹患梅毒，因此造成不育的说法。
日记里显示，蒋介石年轻时曾有段与情欲挣扎的岁月。不过，代表蒋家预读日记的美国斯坦福大学胡佛研究院客座研究员潘邦正说：“他和蒋夫人结婚后，整个人就改变了，成为非常虔诚的基督徒。”
潘邦正也指出，蒋经国年轻时到苏联留学被留置十二年，这段期间在日记可看出蒋介石非常喜欢纬国，但以后蒋夫人要求蒋介石解释蒋纬国的身世时，蒋却基于对戴的义气而不答，蒋夫人愤而滞港不归。