1966年夏，“文化大革命”爆发。8月5日，毛泽东在八届十一中全会期间写出《炮打司令部——我的一张大字报》，随后，周恩来向全会进行传达，刘少奇靠边站了。
刘少奇受批判后，邓小平也靠边站，周恩来实际上主持中央日常工作。于是，周恩来主持的这套班子，与中央文革小组，并行成为中央最高决策层的两套班子。两套人马一起参加中央政治局常委“扩大”碰头会。而这个碰头会却是由周恩来主持。
这个“主持”，这是毛泽东的安排。实际上还是以周恩来为主，且由周恩来作最后结论。这个安排体现出毛泽东对周恩来的高度信任。
“文化大革命”最直接和重大的改变，就是原来的党内二号人物刘少奇被打倒，林彪跃而替之。而本来就是三号人物的周恩来，却没有成为二号人物。这成为后来不少人研究周毛关系中一个十分难解的问题。
其实，原因很简单：
一与毛泽东选择接班人的年龄考虑有关，此时林彪才60岁，而周恩来已经近70岁。
二与周本人一贯的性格和思想有关。
美国著名的汉学家、哈佛大学教授费正清说：
周是个才华出众，有非凡魅力的人物，本能地保持中间立场，以便把组织维系在一起，而同时由于明智得很，从来不想当第二号人物，去和第一把手争夺宝座。（费正清著：《打破政治局记录》。）
周恩来的这种毫无野心的明智，按照金冲及的说法，是源自于他对毛泽东的“心悦诚服”。
正是因为毛周之间的这种“信任”和“诚服”坚如磐石，没有动摇，以后尽管林彪是党内二号人物，但周恩来仍主持国务院和中央日常工作（林彪仅主持军委工作）。此后，中央多数领导人在时代的政治风雨中地位发生较大变动，甚至从天上掉到了地下，周恩来却始终是第三号人物，地位一直没有任何的改变，风雨不动安如山。毛周的合作和信任关系，维持到了他们生命的尽头。（陈冠任原创）