回国不久，他以与蒋政见不合为名，辞去政府职务，随即发起公司，专门从事财政金融活动。
1937年全面抗战开始，宋子文公开表明抗战到底的决心，他说：“即使上海和黄河以北均告不守，中国政府亦不愿与日本休战。”抗战初到重庆，任中国银行董事会主任等职。1940年，宋子文以蒋介石的代表名义常驻美国，为蒋争取美援，第一次获1亿美元借款，第二次签订租借协定，获5亿美元借款。他与美国国务卿赫尔签署的《中美租借协定》，为中国无偿获得美国大宗军事援助提供了充分的法律依据。他还争取到500万英镑的英国平准基金。
太平洋战争爆发后他出任外交部长，仍驻纽约。他频繁活动欧美各大国寻求支持和帮助，促使有关国家对日本侵略扩张的后果有了较全面的认识，无疑有益于中国的抗日事业。甚至这一时期中国外交业绩，包括争取美国巨额援助、废除不平等条约、使中国获得四大国之一的地位，直至促使美国“逐步确定了扶蒋*的方向”之类，都与他的活动有相当关系。
1945年4月，宋子文率领中国代表团出席旧金山会议，参与联合国的筹建工作。6月返国担任国民政府行政院长兼外交部长。1944年12月4日，宋子文由外交部长改任行政院代院长。
12月18日，宋子文成了这一天出版的《时代》周刊的封面人物。封面选用的是一幅宋子文彩色标准肖像画。他身着灰色西装、白色衬衫，系着一条蓝色方格图案的领带；方方正正的脸庞，戴一副眼镜，眼神不活泼但也说不上呆滞，似乎更近于平静。在肖像画作者的笔下，年过半百的宋子文梳理得整整齐齐的头发，醒目地被点染出斑斑霜色。在宋子文的脑袋周围，安排着最有中国传统特色的景致——左边一座七层古塔，右边一尊威风八面的石狮子，头顶上则是北京故宫一片壮观的“飞檐”。在“中国的宋子文”的称谓下面，《时代》用了这样一句说明：“通往胜利的路在峭壁之上！”在介绍这位封面人物的教育背景时，《时代》明确指出：“被委以重任挽救中国的这位中国人，既是亚洲人，也更像一个美国人，或者说他可能希望能做到这样。”
在《时代》的报道中，宋子文精明、能干，其性格与作风也与其他政府官员颇有不同：“作为财政的监管者和对‘贿赂’的坚决反对者，宋子文对众多衣着华贵的官员十分反感，气恼地打翻过数不清的茶杯。他对托人说情和当面吹捧的做法嗤之以鼻。他喜欢坦率交谈，尽量减少繁文缛节。他具有美国人讲究效率的理念。他下决心要使华夏古老的车轮能像汽车轮子一样快。他的惯用方法之一是，命令他的部属‘应急待命’，这意味着他们不能离开办公桌去按照中国传统慢条斯理地吃午饭或扎堆儿闲聊，或者搞各种各样的中国式磨洋工。”
1931年九·一八事变爆发之后，宋子文主张立即抗日，遂与蒋介石发生了自1927年以来最大的冲突。“宋子文对日本侵略满洲和热河，发表了最直言不讳的讲话。委员长认为中国还没有做好全面抵抗的准备。宋则主张立即对日作战。从此，这对兄弟反目。1933年，宋子文被解除了财政部长和行政院副院长的职务。接替他的是蒋的连襟——温文尔雅的山西银行家孔祥熙。”《时代》对宋子文的过高评价，有些还是说到了点子上。
宋子文财产仅800万美元？未贪污抗日美援资金
导读：但宋子文还是很有制度约束和规范的意识，他常提醒弟弟宋子安等人，千万不要干违纪之事，比如他告诉宋子安，你们不能违反美国政府的规定，私人信件中不能夹寄股票和有价证券。因此有专家评论说，宋子文不像过去说的那样贪腐，但也不清廉。
宋子文生前，人们就看到，宋氏一家人中，宋子文与宋庆龄的关系最好。宋庆龄在宋家三姐妹中性情最温和，对弟妹的关爱如同母亲。在宋子文看来，妹妹宋美龄贵为“第一夫人”，不缺乏财富和尊重，她需要的更多是亲情关怀和理解。蒋介石对宋子文这位大舅子，一方面对其理财和外交才能颇为器重;另一方面，蒋认为宋的个性并不为自己所驾驭。所以，蒋表面上授予宋对美交涉的全权，实际上并不完全信任宋，很多问题蒋仍要宋向他请示。但宋子文却常常以“将在外，君命有所不受”的态度，先直接找白宫和其他美国军政当局了解情况和进行必要的疏通，要谈到有把握时才告诉蒋。
宋子文
宋子文对西方经济、社会、政治制度有相当的了解，他希望将西方制度引入中国。不过他并非简单照搬，而是考虑将西方制度与国民党的政权建设和当时中国的社会经济体制相结合。与孔祥熙被称为ye*an不同，宋子文也会说“yes”，但他会搞清楚说“yes”的原因，实在忍无可忍时，宋子文干脆说“no”。在固守自己的理念和价值取向时，宋子文会同蒋介石及国民党其他要员发生冲突，他的个性相当鲜明。在宋与蒋交往过程中能看出，宋子文表面恭敬的言辞背后实际是对蒋介石相当的保留。
宋子文对中国经济、社会的发展一直相当关注，他比较务实，政治倾向也不像国民党营垒中的“顽固派”那样强烈。特别是他能比较客观地看待国民党之外的其他力量和代表人物，比如说他能比较客观看待中共、看待周恩来和毛泽东，和他们也有过较好交往。没有这样的基础，宋子文不可能在西安事变中发挥很好作用。
至于宋子文拥有的大量财产，这些财产恐怕不是全由正常的渠道得来的。经有关方面核实，1940年左右宋子文的财产为200万美元，到1971年宋子文去世时，加上房产等变卖，他的总资产达800万美元，扣除200多万美元税款后，宋子文遗留给夫人张乐怡的遗产为500多万美元。
早在1940年代后期，国民党内部就有很多人攻击宋子文，称他在作为蒋介石在美国的代表时，受美国的支持，利用职务敛财不少。而在1950年，美国国内在检讨失去大陆时，也将罪责怨到了以宋子文、孔祥熙为代表的四大家族的头上，美国国会为此同意举行听证会调查宋子文的财产。
在得到美国参议院召开听证会调查其财产的消息后，宋子文写信给听证会，表示同意公开自己的财产，但他的律师认为宋子文没有必要公开财产，而在宋子文的一些好友以及被称为“院外援华集团”的帮助下，美国国会对宋子文财产调查的听证会不了了之。
目前对宋子文存在疑问的地方是，由于宋子文参与了抗战时期美国对华大量财政经济援助的谈判，有说法认为宋子文有可能将这些财政经济援助转换为个人与家族利益。
实际上，1928年南京国民政府实行“五院制”，宋子文就主张确立一个严格的预算和决算制度。比如，1933年，宋子文以行政院副院长、财政部长的身份访美，和美国签订了5000万美元的“棉麦借款”，其后宋又参加了伦敦世界经济会议并访问英国、德国、意大利和法国等国，宋子文回国后，审计部门就致函宋，要求他将出访账目报告清楚，宋子文就逐一报告。
这表明，一些现代化制度在那时已经开始确立。抗战爆发后宋子文作为驻美代表谈判先后达成的钨砂借款、金属借款、平准基金借款和后来宋子文以财政部长身份达成的5亿美元借款，这些大数额的国际借款，在银行开设账户和动用账户数额在当时已建立非常严格的制度。对战时借款的动用总体上是有相应的制度约束的，并非个人行为。
这样，在已有制度的限制下，宋子文或其他人要直接把国外借款中饱私囊，不是那么容易的。尽管作为驻美特使、外交部长，宋子文确实关注着和他个人相关的事业，比如广东银行、南洋兄弟烟草公司、中国建设银公司的业务，这几家机构有重大具体事务都会向宋子文请示，宋再以电文告知。
但宋子文还是很有制度约束和规范的意识，他常提醒弟弟宋子安等人，千万不要干违纪之事，比如他告诉宋子安，你们不能违反美国政府的规定，私人信件中不能夹寄股票和有价证券。因此有专家评论说，宋子文不像过去说的那样贪腐，但也不清廉。
宋子文与夫人张乐怡相识于北伐时宋子文去武汉途中的九江。婚后，尽管生活奢豪，但张氏只是以夫人身份参加一些礼仪性活动。他们有三个女儿，分别为宋琼颐、宋曼颐和宋瑞颐，宋子文长女宋琼颐与冯彦达结婚，有冯英祥与冯英翰二子，住在美国，他们的其他七个表兄弟住在香港和菲律宾。在孙辈中，冯英祥与宋子文最为亲密，他从小跟外祖父宋子文生活，直至14岁。每逢放暑假，冯英祥有很多时间可以陪伴外祖父。宋子文也非常疼爱冯英祥。让冯英祥印象深刻的是，10岁那年，有次他放学回家，感觉到有几个外国男孩一路尾随并盯着他的钱包，被吓坏了的冯英祥奔到公共电话亭打电话，刚好是宋子文接听。他立即叫冯英祥不要动。5分钟之内，他就带着秘书开车匆匆赶来，他居然还带了一把枪，而且已经上了膛，准备来救外孙!冯英祥说：“为了保护我，他愿意做任何事情。”